Análisis clínico-epidemiológico de los recién nacidos con defectos congénitos registrados en el ECEMC: Distribución por etiología y por grupos étnicos |
M.L. Martínez-Frías |
ECEMC. Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC), Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia e Innovación. Madrid. Profa. Depto. de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). Madrid. |
L. Cuevas |
ECEMC. Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC), Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia e Innovación. Madrid. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). Madrid. |
Grupo Periférico del ECEMC |
Los integrantes del Grupo Periférico del ECEMC aparecen detallados en la Sección VIII de este Boletín. |
E. Bermejo-Sánchez |
Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER), Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia e Innovación. Madrid. ECEMC. Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC), Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia e Innovación. Madrid. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). Madrid. |
Corresponsal: mlmartinez.frias@isciii.es |
Bol ECEMC Rev Dismor Epidemiol VI (n.º 1): 33-64 (2011) |
Title: Clinical-epidemiological analysis of the newborn infants with congenital defects registered by ECEMC: Distribution by etiology and ethnic groups.
It is presented here the analysis of the main clinical aspects of the infants with congenital defects registered by ECEMC (Spanish Collaborative Study of Congenital Malformations) between 1980 and 2010. Among a total of 2,648,286 newborns surveyed, 39,434 (1.49%) had congenital defects detected during the first 3 days of life. This group of infants with congenital anomalies was distributed according to the clinical presentation of their defects as isolated (73.94%), multiply malformed (13.53%), and syndromes (12.53%). The etiologic distribution of infants with congenital anomalies in the ECEMC showed a 20.47% of genetic cause, 20.28% multifactorial, 1.35% produced by environmental causes, and the etiology of the defects was unknown in the remaining 57.90%.
The secular distribution of the 3 main groups of clinical presentation (isolated, multiply malformed and syndromes) was studied and all of them showed a decreasing trend along the years, probably as a consequence of the impact of the interruption of pregnancy of some affected foetuses. The different types of syndromes identified and their minimal frequency values are also presented, separated by type of cause (Tables 4-10).
Finally, the proportion of cases with birth defects by ethnic groups, first including (Graph 8) and then excluding (Graph 9) two groups of whites, the autochthones and the immigrant whites group. Due to the small samples in most non-white groups, the differences are not statistically significant, except for a significant higher frequency among Gypsies than in the white groups (both native and foreigner), the black group, and the one of Other (including mix groups).
Palabras clave/Key words: Análisis clínico-epidemiológico, ECEMC, defectos congénitos, etiología, grupo étnico / Clinical-epidemiological analysis, ECEMC, congenital defects, etiology, ethnic group.
Con la denominación de "enfermedades raras (ER)", no se hace referencia a que estas patologías presenten alguna característica extraña o inusitada, sino al concepto numérico de ser muy poco frecuentes en la población. Un número cuyo umbral de máxima frecuencia se ha establecido en Europa en 5 personas afectadas por cada 10.000 individuos de la población. Esa frecuencia tan baja ha sido la causa de que, tradicionalmente, no hayan sido consideradas como un problema sanitario; además dificulta o impide tener experiencia sobre las mismas y, por tanto, sobre su reconocimiento, diagnóstico, pronóstico y manejo médico de las personas afectadas. Una situación que desde hace unos años se ha modificado, de modo que las ER son ahora visibles y objeto de gran interés sanitario y social. En dicho cambio han influido tanto las acciones de las asociaciones de pacientes (como las que integran FEDER 1), como de grupos de investigación y las propuestas institucionales de potenciación de los registros y de los grupos de investigación sobre estas ER 2-4. Por ello, se ha podido constatar que, colectivamente, suponen un gravísimo problema sanitario y social. En este sentido, es de destacar que en nuestro país, el grupo del ECEMC es pionero en el interés sobre las ER, ya que en el año 1976 (cuando el concepto de ER, ni se había imaginado), organizó un registro de niños recién nacidos con malformaciones y otros defectos congénitos, e inició la investigación sobre sus causas 2.
Cuadro 1. Definición de las alteraciones del desarrollo embrionario/fetal Defecto Congénito: Incluye cualquier alteración del desarrollo embrionario y fetal, sea física, funcional, sensorial o psíquica. Malformación Congénita: Se refiere a las alteraciones intrínsecas del desarrollo embrionario, esencialmente morfológico. Éstas pueden presentar distintas manifestaciones, como: a) Alteración de la forma o estructura física normal de un órgano o parte corporal (por ej.: dedos unidos o en exceso, ausencia de extremidades, tetralogía de Fallot, etc.) b) Alteración patológica del tamaño normal, tanto por exceso como por defecto, de un órgano o parte corporal (microcefalia, macrocefalia, macrodactilia, etc.) c) Alteración de la localización de un órgano o parte corporal (dextrocardia, situs inversus, etc.) Deformación: Es una alteración de la forma de distintas estructuras corporales (y por tanto son defectos físicos), que tienen un desarrollo embrionario inicial normal. Sin embargo, posteriormente durante el período fetal (la mayoría de las veces) esas estructuras bien desarrolladas, se deforman. Estas deformaciones pueden ser de origen interno en el propio feto (por ej., si hay una grave malformación del sistema nervioso central, el feto no se moverá, y los miembros presentarán deformaciones y rigidez articular), pero también por causas externas (por problemas uterinos, como útero bicorne, o por pérdida de líquido amniótico…) Disrupción: Al igual que las deformaciones, se trata de alteraciones físicas, en las que las diferentes partes y órganos se formaron bien en el embrión, pero se destruyeron durante el período fetal, la mayoría de las veces. Las causas son de muy diversos tipos, pero la patogenia que da lugar a la destrucción ("disrupción") es siempre consecuencia de una drástica reducción del aporte sanguíneo, por lo que el órgano, o parte corporal afectada, se necrosa y puede llegar a desaparecer. Esto hace que, a veces, sea muy difícil distinguir una disrupción de una verdadera malformación. Sólo cuando el proceso se produce muy avanzado el embarazo, pueden persistir zonas de necrosis que facilitan su identificación. Displasia: Es una alteración del desarrollo de los tejidos. Dependiendo del tipo de tejido afectado, su identificación puede ser más o menos precoz, o sólo hacerse evidente durante el crecimiento postnatal. Por ejemplo, ciertos tipos de displasias esqueléticas en las que los niños no muestran características particulares al nacimiento que permitan su detección, pero que se hacen patentes con el crecimiento postnatal. |
Entre todas las patologías poco frecuentes, se incluye el gran grupo de los defectos congénitos en su definición más amplia (Cuadro 1), ya que alrededor del 2-3% de los niños recién nacidos presentan alteraciones del desarrollo embrionario. Un porcentaje que se incrementa notoriamente si se consideran los tipos de defectos cuya aparición se produce en forma evolutiva con el crecimiento del niño. En estos casos, el porcentaje puede variar dependiendo del período de seguimiento de los niños, cuyo valor puede alcanzar hasta el 6-7% de los nacimientos si dicho seguimiento se prolonga hasta los cinco o seis primeros años de vida. No obstante, aunque la frecuencia como grupo es alta, la que individualmente presentan los diferentes tipos de defectos, puede ser extraordinariamente baja (en muchos de ellos se cuantifica en menos de un caso por cada millón de nacimientos). Sin embargo, no se puede dejar de considerar que para el niño afectado y sus padres, esa baja frecuencia poblacional ya no cuenta, y lógicamente demandan que su hijo pueda ser atendido adecuadamente. De ahí la importancia de los registros y de la investigación integral de cada tipo de alteración del desarrollo embrionario y fetal para la búsqueda de sus causas y posibles tratamientos.
Sin embargo, ahora que las diferentes ER, aun con todas sus dificultades, están presentes en la sanidad y en la investigación, muchas de las que afectan al desarrollo morfológico, no van a ser objeto de esa investigación. La causa es la forma en que se están abordando las interrupciones voluntarias del embarazo (IVEs) debidas a alteraciones fetales, que son mayoritariamente malformaciones y displasias. En nuestro país, la gran mayoría de las interrupciones no se realizan en los hospitales públicos, sino en centros privados concertados. Una concertación, en la que no se ha incluido el seguimiento de un protocolo específico (que se les debería haber proporcionado) para cada una de las IVEs por malformaciones fetales, encaminado al estudio de esos fetos para tratar de identificar la causa de los defectos que presentan (bien sea genética o ambiental). Por tanto, cuando una pareja que en un embarazo anterior optó por realizar una IVE por anomalías fetales, decide tener otro hijo y pregunta por el riesgo de repetición, no se les puede dar información alguna, lo que les sitúa en una difícil tesitura. Esto documenta que la normativa de esta acción sanitaria no debe limitarse a proporcionar a las parejas las vías para la mera realización del aborto, sino que debe ampliarse, de modo que sea posible proporcionarles la información necesaria (basada en la investigación de esos fetos con alteraciones) para que esa difícil situación no tenga que volver a producirse. En otras palabras, que incluya la acción de prevención. Aunque esta situación ya la hemos expuesto en otros artículos 5 y a diferentes autoridades sanitarias, debemos insistir en exponerla al no haber obtenido resultado alguno hasta la fecha.
En este apartado del Boletín se muestran los datos sobre los aspectos clínicos de los recién nacidos con defectos congénitos acumulados en la base de datos del ECEMC incluyendo los del último año (2010). La metodología y estructura de las tablas y gráficas es la misma de los Boletines anteriores, incluyendo los Cuadros en los que se definen los distintos aspectos. Sólo se va a describir la población estudiada, con algún párrafo explicando las técnicas de análisis estadísticos utilizadas, y se comentarán los resultados más relevantes que se observen al aumentar la población al incluir la correspondiente a los nacimientos del año 2010. No obstante, remitimos al lector interesado en conocer con más detalle la metodología clínica que se sigue en el ECEMC, a esta misma sección del Boletín del año 2008 6.
La información nueva que se incluye en este trabajo corresponde a los 87.086 recién nacidos consecutivos analizados durante el año 2010, de los que 930 presentaron defectos congénitos mayores o menores detectados durante los 3 primeros días de vida, lo que implica una frecuencia de 1,07%. Por tanto, al añadir estos datos al total de población acumulada en el registro del ECEMC correspondiente al total de nacimientos (vivos y muertos), la población que se analiza en este Boletín corresponde al período 1980-2010, y equivale a 2.648.286 niños recién nacidos. De ellos, en 39.434 niños se detectaron defectos congénitos mayores y/o menores/leves, dando una frecuencia global de 1,49%. Sin embargo, como puede apreciarse en el capítulo de vigilancia epidemiológica de este Boletín 7, la frecuencia muestra una tendencia de descenso desde el año 1986, debido al impacto del diagnóstico prenatal seguido de la interrupción de muchos de los embarazos con fetos afectados.
Es importante recordar además que el ECEMC es un sistema dinámico, por lo que si en alguno de los niños registrados en años anteriores se identificara posteriormente algún otro defecto que no se incluyó en la primera descripción, siempre es posible agregar la nueva información a la base de datos, lo que permite mantener ésta actualizada. Además, en muchas ocasiones se puede establecer el diagnóstico de algunos casos de años anteriores, porque si han surgido nuevos conocimientos se revisan los casos acumulados a los que se pueden asignar nuevos diagnósticos. Por otra parte, puede ocurrir que se hayan recibido del hospital correspondiente datos complementarios que se necesitaban para confirmar el diagnóstico. Por esto, la información sobre los diferentes síndromes que se exponen en cada Boletín, no sólo cambian por la población añadida, sino por la permanente actualización de la base de datos según se ha expuesto. No se debe olvidar que el objetivo más importante de la investigación del ECEMC es conocer las causas en cada uno de los niños afectados, para ofrecer a las familias una información adecuada sobre lo que tiene el niño, su pronóstico y las posibilidades médicas que existan, junto con la existencia, o no, de riesgo de repetición en otros hijos y en otros miembros de la familia.
Dado que el ECEMC se inició hace más de siete lustros, al analizar las frecuencias de cualquier tipo de defectos por años o períodos más amplios, es necesario considerar un período de referencia en el que las frecuencias tuvieran un comportamiento estable. Ese período ofrece la frecuencia basal de cada defecto en nuestra población, y se denomina período base (o basal). Para distintos tipos de malformaciones la frecuencia basal varía de unas poblaciones a otras 8. En el ECEMC, el período base es el comprendido entre los años 1980-1985, fecha anterior a la posibilidad legal para realizar una IVE por defectos fetales en España, y en el que las frecuencias no mostraron variaciones. Por tanto, todos los análisis de las frecuencias en los años posteriores se realizan siempre en comparación con este período.
Para determinar si las tendencias de las distintas distribuciones temporales son, o no, significativas, o si son debidas a oscilaciones de los tamaños de las muestras, se ha llevado a cabo un análisis de regresión lineal, mediante el que se obtienen tres valores de la prueba de la ji-cuadrado. Uno de ellos es el que indica si existe o no tendencia (que en las gráficas aparece abreviado como X 2TEND.), y tiene un grado de libertad. El segundo valor de la ji-cuadrado, tiene k-2 grados de libertad (abreviado como X 2DESV.), donde "k" es el número de clases estudiadas (en este trabajo, períodos de tiempo), e indica si el ajuste de la distribución a una línea recta muestra, o no, desviaciones por las que no se puede ajustar a la linealidad. Por último, obtenemos un valor de la ji-cuadrado que tiene k-1 grados de libertad (abreviado como X 2ENTRE.), donde "k" es también el número total de clases estudiadas; si es estadísticamente significativo cuando no hay una tendencia lineal, podemos considerar que las variaciones entre los períodos estudiados no son debidas al azar (con un error máximo del 5%).
Este análisis calcula también la pendiente de la recta de regresión a la cual se ajusta la distribución (representada por "b"), y se ha incluido en las gráficas cuando la tendencia observada era significativa. Cuando b es positiva indica que la tendencia es creciente, y adquiere un valor negativo cuando la tendencia es decreciente. En las gráficas de distribución temporal en las que se ha incluido el valor de b, éste se ha expresado en tanto por 10.000, indicando el número medio de casos que se incrementan o disminuyen (dependiendo del sentido de la tendencia) al pasar de un período al siguiente, por cada 10.000 nacimientos.
El grupo étnico de los niños se determina en el ECEMC teniendo en cuenta la etnia de los 4 abuelos, de modo que serán de etnia blanca cuando los cuatro abuelos son blancos, o de otros grupos étnicos cuando alguno de los 4 abuelos sea de un grupo diferente al blanco. Por otra parte, se consideran inmigrantes cuando uno o los dos progenitores del niño han nacido fuera de España.
En la Tabla 1 se distribuye el total de niños recién nacidos con defectos congénitos en los tres grandes grupos de presentación clínica (Cuadro 2). Las tres proporciones siguen siendo casi idénticas a las del año pasado. En la Gráfica 1, se muestra la distribución temporal de los grupos de niños según si tenían una sola alteración del desarrollo (aislados), los que tenían varias (polimalformados) y dos grupos más que corresponden al total de síndromes y al grupo de síndromes tras excluir el síndrome de Down. Esta separación se ha realizado porque al ser tan frecuente el síndrome de Down, al incluirlo junto al resto de síndromes condiciona fuertemente la distribución del total. Al igual que en años anteriores, todos los grupos muestran una tendencia de disminución de las frecuencias desde el período base, que es estadísticamente muy significativa y más acusada en la distribución de los casos aislados, ya que muestra una disminución promedio de más de 57 casos por cada 10.000 nacimientos en el paso de un período a otro. Este descenso se considera que es fundamentalmente debido al impacto de las IVEs de ciertos fetos con defectos.
Tabla 1. Distribución por tipo de presentación clínica de los niños con defectos congénitos
registrados en el período analizado
Período 1980-2010 |
||
Grupos |
N.º |
% |
Aislados |
29.157 |
73,94 |
Polimalformados |
5.334 |
13,53 |
Síndromes |
4.943 |
12,53 |
Total niños con defectos congénitos |
39.434 |
100 |
Cuadro 2. Grupos de niños por tipo de presentación clínica de sus defectos congénitos Aislados: Son niños que presentan un solo defecto congénito. Polimalformados: Son niños que presentan varios defectos congénitos afectando a sistemas u órganos distintos, que no se corresponden con algún síndrome conocido, o algún tipo de causa identificada. Síndromes: Son niños con diferentes defectos congénitos cuya causa se conoce, o sospecha, que es debida a una alteración genética, de cualquier tipo. En algunos niños, el diagnóstico es sólo clínico y se basa en la semejanza clínica entre los pacientes afectados. En otros casos, el diagnóstico es de certeza, por haber pruebas biológicas objetivas que lo documentan. Aunque no son exactamente síndromes, en este agrupamiento global, se incluyen aquí los casos con las llamadas embrio-fetopatías, cuya causa es ambiental (ver Cuadro 3). Secundarios: Se refiere a aquellos defectos que, en realidad, no son alteraciones primarias (o intrínsecas) del desarrollo de la estructura de que se trate, sino que se producen como consecuencia de la presencia de otro defecto, que sería la auténtica alteración primaria del desarrollo. Por ejemplo, la ausencia de partes de las extremidades como consecuencia de una alteración vascular que impidió un flujo sanguíneo adecuado, dando lugar a la amputación de la parte distal, o la deformidad posicional de los pies con apariencia de pies zambos, motivada por la inmovilidad provocada por una espina bífida, o cualquier otro proceso, sea interno o externo. |
Gráfica1. Distribución de los recién nacidos con defectos congénitos por tipo de presentación clínica,
en tres períodos de tiempo
En la Tabla 2 se muestra la distribución por presentación clínica de cada uno de los 17 tipos de defectos que se vienen estudiando cada año. Esta información es importante para conocer la frecuencia con la que cada uno se presenta asociado a otros defectos, así como los que no son auténticas malformaciones sino que son secundarios a la presencia de otros defectos (Cuadro 2). Este conocimiento es fundamental para el diagnóstico prenatal ecográfico, ya que si se identifica alguna de estas aparentes malformaciones, supone una gran ayuda saber si es secundaria e indagar la existencia de otra primaria, o saber si se asocia, o no, con mucha frecuencia a otras alteraciones del desarrollo. Como ejemplo, se puede comentar la diferencia que implica identificar un defecto como la anoftalmia/microftalmia, cuya presentación aislada es sólo del 11,21%, o bien detectar una gastrosquisis cuya manifestación aislada es del 91,94%. Por tanto, toda la información que contiene esta Tabla 2, es de utilidad para el diagnóstico prenatal, porque orienta sobre la necesidad de realizar un examen más detallado y especialmente dirigido. Aspectos que son esenciales para ofrecer una mejor información a la pareja sobre la alteración detectada y sus potenciales implicaciones. Además, porque también permite evaluar la probabilidad de que el tipo de alteraciones que presente el feto se asocie con afectaciones neurológicas. De hecho, como se mostró en otro Boletín 9, algunos defectos, como la hidrocefalia, si se presenta en un feto en el que se observa un cuadro polimalformativo desconocido, la proporción de esos niños que desarrollaría retraso psicomotor/mental es, al menos, del 6,11%, pero si se presenta como parte del patrón de malformaciones de síndromes conocidos, el retraso psicomotor/mental lo tendría al menos el 16,11% de esos niños.
Tabla 2. Distribución de 17 defectos congénitos seleccionados, por tipo de presentación clínica
(aislados, secundarios a otros defectos, polimalformados y síndromes). Período: 1980-2010
Malformación |
Aislados (a) |
Secundarios |
Polimalformados |
Síndromes |
Total (b) |
||||
N.º |
% |
N.º |
% |
N.º |
% |
N.º |
% |
||
(a) Aislados: Si el defecto considerado es el único que presenta el R.N., o se acompaña de un defecto menor, o de otros secundarios a él. (b) Todos los casos con el defecto. Los porcentajes están calculados sobre este total. (c) Anotia/Microtia con atresia o estenosis del conducto auditivo. (d) Tradicionalmente denominado "celosomía/pleurosomía". |
|||||||||
Anencefalia |
290 |
87,61 |
1 |
0,30 |
36 |
10,88 |
4 |
1,21 |
331 |
Espina bífida |
509 |
76,43 |
0 |
0,00 |
124 |
18,62 |
33 |
4,95 |
666 |
Encefalocele |
51 |
35,92 |
0 |
0,00 |
59 |
41,55 |
32 |
22,54 |
142 |
Hidrocefalia |
169 |
18,13 |
165 |
17,70 |
373 |
40,02 |
225 |
24,14 |
932 |
Anoftalmía o microftalmía |
48 |
11,21 |
5 |
1,17 |
231 |
53,97 |
144 |
33,64 |
428 |
Anotia/Microtia (c) |
231 |
58,93 |
0 |
0,00 |
125 |
31,89 |
36 |
9,18 |
392 |
Fisura paladar |
539 |
47,53 |
191 |
16,84 |
267 |
23,54 |
137 |
12,08 |
1.134 |
Labio Leporino ± fis.paladar |
992 |
73,59 |
1 |
0,07 |
231 |
17,14 |
124 |
9,20 |
1.348 |
Atresia/estenosis de esófago |
257 |
52,13 |
0 |
0,00 |
186 |
37,73 |
50 |
10,14 |
493 |
H. diafragmática |
280 |
65,57 |
0 |
0,00 |
121 |
28,34 |
26 |
6,09 |
427 |
Atresia/estenosis de ano/recto |
239 |
44,10 |
0 |
0,00 |
250 |
46,13 |
53 |
9,78 |
542 |
Hipospadias |
3.434 |
87,94 |
0 |
0,00 |
400 |
10,24 |
71 |
1,82 |
3.905 |
Onfalocele |
117 |
46,80 |
0 |
0,00 |
83 |
33,20 |
50 |
20,00 |
250 |
Gastrosquisis |
114 |
91,94 |
0 |
0,00 |
9 |
7,26 |
1 |
0,81 |
124 |
Reducción de extremidades |
751 |
50,13 |
3 |
0,20 |
484 |
32,31 |
260 |
17,36 |
1.498 |
Defecto de la pared corporal (d) |
7 |
18,42 |
0 |
0,00 |
31 |
81,58 |
0 |
0,00 |
38 |
Agenesia renal bilateral |
47 |
53,41 |
0 |
0,00 |
37 |
42,05 |
4 |
4,55 |
88 |
El conjunto de alteraciones del desarrollo que se producen durante el período de formación de los primordios de todos los órganos son las más graves, y también las que más se presentan en patrones afectando a múltiples órganos. Unos resultados que son lógicos porque –como se indica en el Cuadro 3– ocurren cuando el embrión es una unidad de desarrollo en la que se está produciendo la diferenciación de los campos de desarrollo de los primordios de todas las estructuras corporales. Una diferenciación que se realiza durante las cuatro primeras semanas del embarazo, es decir, desde la fecundación (que son seis semanas contando desde el primer día de la última regla), un período que se denomina blástogénesis.
Cuadro 3. Períodos morfogenéticos y tipos de alteraciones del desarrollo Blastogénesis: Se denomina así al período correspondiente a los 28 primeros días desde la formación del zigoto. Durante este período se produce la diferenciación de los primordios de todos los órganos del futuro niño, por lo que se considera que todo el embrión es una unidad de desarrollo morfogénico: el campo (unidad) de desarrollo primario (Primary developmental field). Las alteraciones del desarrollo que se producen en este período, son malformaciones muy graves, frecuentemente letales, afectan a la línea media embrionaria, y suelen afectar a muchos órganos. Organogénesis: Este período abarca las cuatro semanas siguientes (de la 5.ª a la 8.ª, ambas inclusive). Durante este tiempo se desarrollan los primordios de los diferentes órganos. Así, al final de la 8.ª semana del desarrollo termina la morfogénesis (y, por tanto, el período embrionario) y comienza el período fetal. Las malformaciones que se producen durante la organogénesis, suelen ser proporcionalmente menos graves y letales que en la blastogénesis, y con más frecuencia afectan a un solo órgano o sistema. Fenogénesis: Corresponde al período fetal. Durante este largo período (30 semanas), se desarrolla la histogénesis, la maduración de los diferentes órganos y la adquisición de sus funciones. En términos generales, y excluyendo las alteraciones del crecimiento (tanto del feto como de diferentes órganos y tejidos), suelen ser alteraciones histológicas y funcionales, y a ellas se añaden algunas deformaciones y disrupciones. |
En el Comentario Editorial de este número del Boletín se muestra, en una forma magistral, un ejemplo de la complejidad regulatoria del desarrollo del sistema nervioso en este período. En consecuencia, las malformaciones que se producen durante este período inicial del desarrollo (blastogénesis) son las que mejor se detectan mediante el diagnóstico prenatal ecográfico, por lo que son la que más fácilmente serán objeto de una IVE.
De hecho, en la Gráfica 2 se aprecia la tendencia decreciente a lo largo del tiempo de la frecuencia de los defectos blastogénicos, aunque con mayor intensidad desde el año 1995, momento en el que su frecuencia era de 20,83 por cada 10.000 nacimientos, mientras que en el año 2010 es de 8,73 por 10.000.
Gráfica 2. Distribución anual de la frecuencia de recién nacidos con algún defecto blastogénico
En la Tabla 3 se muestra la distribución de los 39.434 recién nacidos con defectos congénitos, según las diferentes categorías de causas (Cuadro 4). Es importante aclarar que no todos los casos en los que se conoce la causa son síndromes, ya que hay malformaciones aisladas causadas por mutaciones dominantes o recesivas como, por ejemplo, los diferentes tipos de sindactilias, ectrodactilias o algunos tipos de microcefalia, entre otras. En esta misma tabla se muestra también el grupo considerado de causa desconocida, que representa el 57,90% del total.
No obstante, si en este grupo incluimos los de causa multifactorial el porcentaje asciende al 78,18%, muy similar al del año 2009, que era de 78,21%, mostrando pocas variaciones con respecto a los datos obtenidos en los últimos años. Esta similitud se entiende considerando los siguientes aspectos: primero, porque las causas más frecuentes de los defectos congénitos son las alteraciones cromosómicas que, a su vez, son las que más contribuyen a las IVEs (sobre todo las alteraciones numéricas); segundo, porque el incremento en la identificación de alteraciones estructurales que hoy se detectan con las nuevas tecnologías de citogenética molecular, son aún tan poco frecuentes (posiblemente porque no siempre es posible utilizar algunas de esas técnicas), que no llegan a compensar el descenso motivado por las IVEs; tercero, porque los síndromes con malformaciones causados por alteraciones génicas que se identifican al nacimiento, tienen frecuencias muy bajas (menores de 0,3 por 10.000), como se aprecia en las Tablas 4-7.
Tabla 3. Distribución etiológica de los recién nacidos con defectos congénitos identificados
durante los tres primeros días de vida
Período 1980-2010 |
||
Causas |
N.º |
% |
(*) Un recién nacido tiene Embriofetopatía por diabetes materna y por exposición prenatal a Carbamazepina. |
||
GENÉTICA |
||
Autosómica dominante |
2.118 |
5,37 |
Autosómica recesiva |
707 |
1,79 |
Gen contiguo-microdeleción |
103 |
0,26 |
Sínd. Secuencias repetitivas de ADN |
19 |
0,05 |
Otras etiologías génicas |
1.657 |
4,20 |
Cromosómica |
3.468 |
8,79 |
Total de causa genética |
8.072 |
20,47 |
AMBIENTAL |
||
Alcohol |
45 |
0,11 |
Diabetes |
67* |
0,17 |
Infecciones |
34 |
0,09 |
Medicamentos |
69* |
0,17 |
Otros factores ambientales |
318 |
0,81 |
Total de causa ambiental |
532* |
1,35 |
MULTIFACTORIAL |
7.998 |
20,28 |
CAUSA DESCONOCIDA |
22.832 |
57,90 |
GRAN TOTAL |
39.434 |
100 |
Cuadro 4. Grupos de causas conocidas Génica: Incluye varios tipos de síndromes cuya causa es debida a alteraciones genéticas: 1. Los que se deben a mutaciones de un solo gen (autosómicos dominantes, autosómicos recesivos, y ligados al cromosoma X). 2. Los que se consideran genéticos pero no se ha definido el modelo de herencia. 3. Los debidos a alteraciones mayores del genoma, que no son visibles en estudios citogenéticos de alta resolución y requieren técnicas moleculares (secuencias repetitivas de ADN, de genes contiguos-microdeleción, alteración del imprinting, y disomía uniparental). Cromosómica: Incluye todos los síndromes producidos por cualquier tipo de alteración de los cromosomas, sea en el número o en su estructura, siempre que se puedan detectar por técnicas citogenéticas. Ambiental (Embriofetopatías): Incluye los defectos congénitos producidos por factores ambientales que llegan al embrión y feto a través de la madre, y alteran su desarrollo. Se les ha llamado también "síndromes ambientales", pero en este contexto la palabra "síndrome" no es correcta (ver Cuadro 2). Multifactorial: Generalmente se refiere a malformaciones, o defectos, de presentación aislada (espina bífida, luxación de cadera, cardiopatía congénita…), que se producen por interacción entre una serie de genes y diversos factores ambientales. Causa desconocida: En la actualidad, hasta un 55-60% de los recién nacidos con defectos congénitos no se pueden encuadrar en alguno de los apartados anteriores, por lo que se consideran de causa desconocida. Sin embargo, dentro de este grupo de niños se pueden distinguir dos subgrupos: 1. Niños con defectos congénitos que muestran tanta semejanza en sus manifestaciones clínicas, que permite su reconocimiento dentro del grupo, por lo que se les ha considerado como síndromes clínicos, aunque se desconoce su causa. 2. Niños con defectos congénitos que son diferentes entre ellos, y en los que no se ha reconocido la causa o un tipo de manifestación clínica homogénea. 3. Niños con defectos congénitos aislados, cuya causa se desconoce. No obstante, es seguro que todos los niños incluidos en este apartado, se han producido por alguna de las causas expuestas en este Cuadro, aunque no se haya podido identificar, posiblemente porque aún no se dispone de las técnicas necesarias. De ahí la importancia de la investigación sobre estos grupos. |
Tabla 4. Síndromes autosómicos dominantes por 10.000 RN (1980-2010)
Localización cromosómica del gen (OMIM) |
N.º |
Por 10.000 |
|
T: Tipo *: Herencia autosómica de tipo no determinado. |
|||
Aase |
19q13.2 |
1 |
0,004 |
Acondrogénesis tipo II |
12q13.11-q13.2 |
3 |
0,011 |
Acondroplasia |
4p16.3 |
60 |
0,227 |
Acrocéfalo-sindactilia dominante de tipo no determinado |
— |
1 |
0,004 |
Adams-Oliver |
— |
15 |
0,057 |
Afalangia, sindactilia, metatarsiano extra, estatura corta, microcef., inteligencia en el límite (descrito por Martínez-Frías) |
— |
1 |
0,004 |
Agenesia-displasia urogenital |
10q11.2; 22q13.31 |
1 |
0,004 |
Albinoidismo |
— |
1 |
0,004 |
Aniridia |
11p13 |
1 |
0,004 |
Aniridia-plus |
— |
1 |
0,004 |
Apert |
10q26 |
20 |
0,076 |
Apert con mutación en gen FGFR2 |
10q26 |
1 |
0,004 |
Artrogriposis múltiple distal tipo II-A (Síndrome de Gordon-camptodactilia, paladar hendido y pie zambo) |
— |
5 |
0,019 |
Atelosteogénesis tipo I |
I:3p14.3 |
1 |
0,004 |
Beals |
5q23-q31 |
5 |
0,019 |
Blefarofimosis, blefaroptosis y epicantus |
T-1:3q23 |
5 |
0,019 |
Branquio-óculo-facial |
6p24 |
1 |
0,004 |
Branquio-oto displasia |
1:—; 2:1q31; 3:14q23 |
1 |
0,004 |
Branquio-oto-renal |
1:8q13.3; 2:19q13.3 |
1 |
0,004 |
Braquidactilia tipo A-1 |
2q33-q35; 5p13.3-p13.2 |
2 |
0,008 |
Braquidactilia tipo B |
1:9q22; 2:17q22 |
3 |
0,011 |
Braquidactilia tipo C |
20q11.2 |
5 |
0,019 |
Cardio-facio-cutáneo (CFC) |
7q34; 12p12.1; 15q21; 19p13.3 |
1 |
0,004 |
Crouzon |
10q26 |
25 |
0,094 |
Deficiencia de adenosina deaminasa (ADA) |
20q13.11 |
1 |
0,004 |
Descrito por Majewski (ectrodactilia + aplasia de tibia) |
1:1q42.2-q43; 2:6q14.1; 3:17p13.3-p13.1 |
1 |
0,004 |
Discondrosteosis de Leri-Weill |
Ypter-p11.2; Xpter-p22.32 |
1 |
0,004 |
Disostosis cleido-craneal |
6p21 |
12 |
0,045 |
Disostosis espóndilo-costal |
— |
2 |
0,008 |
Displasia de Kniest |
12q13.11-q13.2 |
1 |
0,004 |
Displasia espóndilo-epifisaria dominante |
12q13.11-q13.2 |
3 |
0,011 |
Displasia frontonasal con displasia ectodérmica, autosómico dominante |
— |
1 |
0,004 |
Displasia tanatofórica de tipo no determinado |
4p16.3 |
8 |
0,030 |
Displasia tanatofórica tipo I con mutación K650E (correspondiente a displasia tanatofórica tipo II) |
4p16.3 |
1 |
0,004 |
Displasia tanatofórica tipo I con mutación R248C |
4p16.3 |
1 |
0,004 |
Displasia tanatofórica tipo I sin estudio molecular |
4p16.3 |
10 |
0,038 |
Displasia tanatofórica tipo II sin estudio molecular |
4p16.3 |
4 |
0,015 |
Ectrodactilia + alteraciones ectodérmicas, de tipo no determinado, autosómico dominante |
— |
1 |
0,004 |
Ectrodactilia-aplasia de peroné/cúbito |
— |
1 |
0,004 |
EEC tipo 3 con mutación en gen TP63 |
3q27 |
1 |
0,004 |
EEC tipo no determinado |
T-1:7q11.2-q21.3; T-3*:3q27 |
1 |
0,004 |
Enanismo campomélico |
17q24.3-q25.1 |
10 |
0,038 |
Enfermedad de Rendu-Osler tipo 2 |
12q11-q14 |
1 |
0,004 |
Epidermolisis bullosa autosómica dominante de tipo no determinado |
3p21.3; 12q13; 17q12-q21; 17q11-qter |
1 |
0,004 |
Epidermolisis bullosa distrófica tipo Bart (con aplasia de cutis) |
13q11-q12 |
1 |
0,004 |
Epidermolisis bullosa simple |
T-1:8q24; T-2:12q13; 17q12-q21; 17q11-qter |
2 |
0,008 |
Epidermolisis bullosa simple tipo II (Koebner) |
12q13; 17q12-q21 |
1 |
0,004 |
Eritrodermia ictiosiforme congénita bullosa |
12q13; 17q21-q22 |
1 |
0,004 |
Esclerosis tuberosa (Enfermedad de Bourneville) |
9q34; 16p13.3 |
9 |
0,034 |
Exostosis múltiples tipo no determinado |
T-I:8q24.11-q24.13; T-II:11p12-p11; T-III*:19p |
1 |
0,004 |
Freeman-Sheldon (Artrogriposis distal DA2A) |
17p13.1 |
3 |
0,011 |
Greig |
7p13 |
5 |
0,019 |
Hay-Wells |
3q27 |
3 |
0,011 |
Hipercalcemia hipocalciúrica benigna familiar |
T-I:3q13.3-q21; T-II:19p13.3; T-III:19q13 |
1 |
0,004 |
Holt-Oram |
12q24.1 |
5 |
0,019 |
Ictiosis vulgar o simple |
1q21 |
1 |
0,004 |
Kabuki |
12q12-q14 |
2 |
0,008 |
Kingston |
— |
3 |
0,011 |
Klein-Waardenburg |
2q35 |
1 |
0,004 |
Laurin-Sandrow |
14q13 |
1 |
0,004 |
Linfedema hereditario tipo IA (Enfermedad de Milroy) |
5q35.3 |
1 |
0,004 |
Mano-pie-genital |
7p15-p14.2 |
1 |
0,004 |
Marfan (aracnodactilia) |
15q21.1 |
4 |
0,015 |
Microftalmía-catarata |
T-1:16p13.3; T-3:-; T-4:22q11.2-q13.1 |
2 |
0,008 |
MMT (Feingold) (microcefalia, fístula traqueoesofágica y alteraciones de manos) |
2p24.1 |
2 |
0,008 |
Muenke |
4p16.3 |
1 |
0,004 |
Neurofibromatosis de Von Recklinghausen |
17q11.2 |
3 |
0,011 |
Noonan |
1:12q24.1; 3:12p12.1; 4:2p22-p21; 5:3p25; 6:1p13.2; 7:7q34 |
5 |
0,019 |
Noonan con mutación en gen PTPN11 |
12p24.1 |
2 |
0,008 |
Osteogénesis imperfecta dominante tipo II A |
7q22.1; 17q21.31-q22 |
3 |
0,011 |
Osteogénesis imperfecta dominante tipo no determinado |
7q22.1; 17q21.31-q22 |
4 |
0,015 |
Osteogénesis imperfecta tipo I (dominante) |
7q22.1; 17q21.31-q22 |
7 |
0,026 |
Paquioniquia |
T-1,T-2:12q13; 17q12.q21 |
1 |
0,004 |
Pfeiffer sin estudio molecular |
8p11.2-p11.1; 10q26 |
7 |
0,026 |
Poliquistosis renal del adulto |
T-I:16p13.3-p13.12; T-II:4q21-q23 |
3 |
0,011 |
Proteus |
14q32.32 |
1 |
0,004 |
Pseudoartrosis de clavícula |
— |
1 |
0,004 |
Pterigium poplíteo |
1q32-q41 |
2 |
0,008 |
Saethre-Chotzen |
7p21; 10q26 |
4 |
0,015 |
Sorsby |
22q12.1-q13.2 |
1 |
0,004 |
Stickler tipo no determinado |
T-I:12q13.11-q13.2; T-II:1p21; T-III:6p21.3 |
3 |
0,011 |
Townes-Bröcks |
16q12.1 |
10 |
0,038 |
Treacher-Collins |
5q32-q33.1 |
18 |
0,068 |
Triada de Currarino |
7q36 |
1 |
0,004 |
Van Der Woude |
I:1q32-q41; II:1p34 |
3 |
0,011 |
Waardenburg tipo I |
2q35 |
2 |
0,008 |
Waardenburg tipo no determinado |
I:2q35; IIA:3p14.1-p12.3; IIB:1p21-p13.3; IIC:8p23; IID:8q11; IIE:22q13; III:2q35; IVB:20q13.2-q13.3; IVC:22q13 |
10 |
0,038 |
Total de síndromes autosómicos dominantes |
365 |
1,378 |
Tabla 5. Síndromes autosómicos recesivos por 10.000 RN (1980-2010)
Localización cromosómica del gen (OMIM) |
N.º |
Por 10.000 |
|
T: Tipo *: Herencia autosómica de tipo no determinado. |
|||
Acidemia metilmalónica |
6p21 |
2 |
0,008 |
Acidemia propiónica |
3q21-q22; 13q32 |
1 |
0,004 |
Acidosis láctica |
2p11.2 |
1 |
0,004 |
Acondrogénesis tipo I-A |
14q31-q32 |
1 |
0,004 |
Acrocallosal |
7p13 |
2 |
0,008 |
Adrenogenital |
6p21.3 |
46 |
0,174 |
Aicardi-Goutieres 4 |
19p13.13 |
1 |
0,004 |
Albinismo recesivo óculo cutáneo tipo no determinado |
T-I:11q14-q21; T-II:15q11.q13;16q24.3; T-III:9p23; T-IV:5p13.3 |
7 |
0,026 |
Anemia de Fanconi tipo no determinado |
T-A:16q24.3; T-B:Xp22.2; T-C:9q22.3; T-D1:13q12.3; T-D2:3p25.3; T-E*:6p22-p21; T-F*:11p15; T-G*:9p13; T-I:15q25-q26; T-J:17q22; T-L:2p16.1; T-M:14q21.3; T-N:16p12; T-O:17q22; T-P:16p13 |
2 |
0,008 |
Atresia intestinal tipo Apple-Peel, anomalías oculares y microcefalia |
— |
2 |
0,008 |
Bartsocas-Papas (Pterigium poplíteo recesivo letal) |
— |
1 |
0,004 |
Bowen-Conradi |
12p13.3 |
2 |
0,008 |
C (trigonocefalia de Opitz) |
3q13.13 |
2 |
0,008 |
Carmi (epidermolisis bullosa tipo II + atresia pilórica) |
2q31.1; 17q11-qter |
4 |
0,015 |
Carpenter |
6p11 |
1 |
0,004 |
Casamassima |
— |
5 |
0,019 |
CDG (Defecto congénito de glicosilación) tipo no determinado |
1A:16p13.3-p13.2 1B:15q22-qter 1C:1p22.3 1D:3q27 1E:20q13.13 1F:17p13.1-p12 1G:22q13.33 1H:11pter-p15.5 1I:9q22 1J:11q23.3 1K:16p13.3 1L:11q23 1M:9q34.11 1N:3p21.1 1O:1q22 1P:13q14.2 1Q:4q12 2A:14q21 2B:2p13-p12 2C:11p11.2 2D:9p13 2E:16p 2F:6q15 |
3 |
0,011 |
Cerebro-hepato-renal (Zellweger) |
1q22; 1p36.2; 1p36.32; 2p15; 6q23-q24; 7q21-q22; 12p13.3; 22q11.21 |
9 |
0,034 |
COFS (cerebro-óculo-facio-esquelético) |
I:10q11; *II:19q13.2-q13.3; *IV:19q13.2-q13.3 |
1 |
0,004 |
Condrodisplasia punctata rizomélica recesiva |
T-1:6q22-q24; T-2:1q42; T-3*:2q31 |
4 |
0,015 |
Costilla corta-polidactilia descrito por Martínez-Frías |
— |
2 |
0,008 |
Costilla corta-polidactilia tipo no determinado |
— |
4 |
0,015 |
De «cartilague-hair hypoplasia» (McKusick) |
9p21-p12 |
1 |
0,004 |
De persist. deriv. müllerianos, linfangiectasia, fallo hepático, polidactilia postaxial, anom. renales y craneof.) |
— |
2 |
0,008 |
Defecto congénito de glicosilación tipo Ij |
11q23.3 |
1 |
0,004 |
Dermopatía restrictiva de tipo no determinado Autosómica Recesiva |
— |
1 |
0,004 |
Descrito por Cumming |
— |
2 |
0,008 |
Disostosis espondilocostal recesiva de tipo no determinado |
I:19q13; II:15q26.1; III:7p22; IV:17p13,2 |
2 |
0,008 |
Disostosis espóndilo-torácica (Jarcho Levin) |
T1:19q13 |
6 |
0,023 |
Displasia cifomélica |
— |
1 |
0,004 |
Displasia ectodérmica recesiva de tipo no determinado |
— |
1 |
0,004 |
Displasia mesomélica tipo Langer |
Ypter-p11.2; Xpter-p22.32 |
4 |
0,015 |
Distrofia cerebro-muscular de Fukuyama |
9q31 |
1 |
0,004 |
Dyggve-Melchior-Clausen / Smith-McCort |
18q12-q21.1 |
1 |
0,004 |
Ellis Van Creveld |
4p16 |
9 |
0,034 |
Enanismo diastrófico |
5q32-q33.1 |
3 |
0,011 |
Enfermedad de Gaucher (Glicoesfingolipidosis) |
I,II,III:1q21 |
1 |
0,004 |
Enfermedad de Niemann-Pick |
A,B:11p15.4-p15.1; C1:18q11-q12; C2:14q24.3 |
1 |
0,004 |
Epidermolisis bullosa distrófica tipo Hallopeau-Siemens |
3p21.3; 11q22-q23 |
1 |
0,004 |
Epidermolisis bullosa recesiva tipo no determinado |
1q25-q31; 1q32; 2q31.1; 3p21.3; 8q24; 10q24.3; 11q22-q23; 17q11-qter; 17q12-q21; 18q11.2 |
5 |
0,019 |
Epidermolisis bullosa tipo II (de la unión), subtipo no determinado |
18q11.2;17q11-qter;1q32;1q25-q31;10q24.3;2q31.1 |
3 |
0,011 |
Epidermolisis bullosa tipo III (distrófica) recesiva, subtipo no determinado |
1:3p21.3;11q22-q23: 2:— |
4 |
0,015 |
Epilepsia dependiente de piridoxina |
5q31 |
1 |
0,004 |
Esclerocórnea, hipertelorismo, sindactilia y genitales |
— |
1 |
0,004 |
Fanconi (Pancitopenia) |
16q24.3 |
2 |
0,008 |
Fibrocondrogénesis |
11p21 |
1 |
0,004 |
Fibrosis quística (mucoviscidosis) |
7q31.2; 19q13.1 |
7 |
0,026 |
Fraser (Criptoftalmos) |
4q21.21; 13q13.3 |
8 |
0,030 |
Fraser con mutación en FREM2 |
13q13.3 |
1 |
0,004 |
Fryns |
— |
1 |
0,004 |
Gangliosidosis GM1 |
I,II,III:3p21.33 |
3 |
0,011 |
Glicogenosis tipo II (enfermedad de Pompe) |
17q25.2-q25.3 |
1 |
0,004 |
Hidroletalus |
11q24.2 |
1 |
0,004 |
Hiperglicinemia no cetónica |
16q24; 9p22; 3p21.2-p21.1 |
2 |
0,008 |
Hipofosfatasia |
1p36.1-p34 |
3 |
0,011 |
Hipoplasia pontocerebelosa tipo I |
14q32 |
4 |
0,015 |
Hipoplasia pulmonar primaria autosómica recesiva |
— |
1 |
0,004 |
Hipoquinesia inespecífica autosómica recesiva |
4p16.2; 11p11.2-p11.1 |
6 |
0,023 |
Histiocitosis recesiva (Enfermedad de Letterer-Siwe) |
— |
1 |
0,004 |
Ictiosis eritrodérmica no bullosa autosómica recesiva |
I:14q11.2; 17p13.1 |
3 |
0,011 |
Ictiosis lamelar (bebé colodión) con herencia AR |
14q11.2 |
8 |
0,030 |
Ictiosis recesiva de tipo no determinado |
I:14q11.2; II:2q34; III:19p13.12; IV:14q11.2;17p13.1;10q23.31; V:17p13.2-p13.1 |
3 |
0,011 |
Ictiosis tipo feto arlequín |
2q34 |
1 |
0,004 |
Jeune |
15q13 |
9 |
0,034 |
Johanson-Blizzard |
15q15-q21.1 |
1 |
0,004 |
Joubert-Boltshauser |
I:9q34.3; II:11p12-q13.3;11q13; III:6q23.3; IV:2q13; V:12q21.32; VI:8q21.13-q22.1; VII:16q12.2; VIII:3q11.2; IX:4p15.3 |
1 |
0,004 |
Kartagener |
9p21-p13 |
2 |
0,008 |
Kaufman-McKusick - Hidrometrocolpos - polidactilia |
20p12 |
1 |
0,004 |
Larsen (autosómico recesivo) |
— |
1 |
0,004 |
Leprechaunismo |
19p13.2 |
2 |
0,008 |
Martínez-Frías (fístula traqueoesofágica, anom. gastrointestinales, hipospadias y retraso crecimiento intrauterino) |
6q22.1 |
2 |
0,008 |
Meckel-Gruber |
T-1:17q23; T-2*:11q13; T-3*:8q21.13-q22.1; T-4:12q21.3; T-5:16q12.2; T-6:4p15.3; T-7:3q22 |
17 |
0,064 |
Miopatía centrotubular |
— |
1 |
0,004 |
Miopatía nemalínica autosómica recesiva |
2q22 |
2 |
0,008 |
Miopatía por desproporción de fibras autosómica recesiva |
1q42.1 |
2 |
0,008 |
Mucolipidosis tipo II (Enfermedad de Leroy) |
12q23.3 |
1 |
0,004 |
Mucopolisacaridosis tipo IH (Hurler) |
4p16.3 |
2 |
0,008 |
Mulibrey |
17q22-q23 |
1 |
0,004 |
Netherton |
5q32 |
1 |
0,004 |
Neu-Laxova |
— |
2 |
0,008 |
Oberklaid-Danks |
3q13.13 |
1 |
0,004 |
Oro-facio-digital tipo II (Möhr) |
— |
5 |
0,019 |
Osteogénesis imperfecta tipo II B Autosómica Recesiva |
3p22 |
2 |
0,008 |
Peters-Plus |
13q12.3 |
3 |
0,011 |
Pierson |
3p21 |
1 |
0,004 |
Poliquistosis renal infantil |
6p21.1-p12 |
29 |
0,110 |
Ritscher-Schinzel |
— |
1 |
0,004 |
Robinow autosómico recesivo |
9q22 |
2 |
0,008 |
Rogers (atresia de esófago+anoftalmía) |
3q26.3-q27 |
1 |
0,004 |
Saldino-Noonan |
— |
2 |
0,008 |
Schwartz-Jampel |
1p36.1 |
1 |
0,004 |
Shwachman |
7q11 |
1 |
0,004 |
Smith-Lemli-Opitz |
11q12-q13 |
13 |
0,049 |
Stüve-Wiedemann |
5p13.1 |
2 |
0,008 |
Trombocitopenia con aplasia radial (TAR) |
1q21.1 |
6 |
0,023 |
Walker-Warburg |
1A:9q34.1; 2A:14q24.3; 3A:1p34.1; 4A:9q31-q33; 5A:19q13.3; 6A:22q12.3-q13.1 |
9 |
0,034 |
Warburg-Micro |
2q21.3 |
1 |
0,004 |
Werdnig-Hoffmann autosómico recesivo |
5q12.2-q13.3 |
4 |
0,015 |
Total de síndromes autosómicos recesivos |
344 |
1,299 |
Tabla 6. Síndromes con otras etiologías génicas (*) por 10.000 RN (1980-2010)
Localización cromosómica del gen (OMIM) |
N.º |
Por 10.000 |
|
T: Tipo *: Herencia ligada al cromosoma X, Síndromes de secuencias repetitivas de ADN y Causa Génica de tipo no determinado. |
|||
Aarskog |
Xp11.21 |
1 |
0,004 |
Acrocéfalo-sindactilia de tipo no determinado |
— |
10 |
0,038 |
Aicardi |
Xp22 |
4 |
0,015 |
Albinismo tipo no determinado |
— |
7 |
0,026 |
Artrogriposis múltiple distal |
I:9p13.2-p13.1; II:9p13.2-p13.1,11p15.5,17p13.1 |
5 |
0,019 |
Asociación Phaces (Síndrome de Pascual-Castroviejo) |
— |
2 |
0,008 |
Atrofia muscular espinal |
— |
1 |
0,004 |
Brachmann-De Lange |
I:5p13.1; II:Xp11.22-p11.21; III:10q25 |
22 |
0,083 |
Cayler con región 22q11.2 no estudiada |
22q11.2 |
7 |
0,026 |
Cayler sin microdeleción en región 22q11.2 |
— |
1 |
0,004 |
Coffin-Siris |
— |
1 |
0,004 |
Condrodisplasia de tipo no determinado |
— |
80 |
0,302 |
Condrodisplasia punctata con calcificaciones intravasculares ligado a X recesivo |
— |
1 |
0,004 |
Condrodisplasia punctata ligada a X recesiva |
Xp22.3 |
1 |
0,004 |
Condrodisplasia punctata tipo no determinado |
— |
3 |
0,011 |
Condrodistrofia punteada 2 ligada a X dominante (S. de Conradi-Hünermann) |
Xp11.23-p11.22 |
4 |
0,015 |
Cutis laxa tipo no determinado |
I:11q13; 14q32.1; IIA:12q24.3; IIB:17q35.3; 3:7q11.2; 14q32.1 |
1 |
0,004 |
Defecto del tubo neural ligado a X recesivo |
— |
2 |
0,008 |
Defecto en la cadena respiratoria mitocondrial |
— |
1 |
0,004 |
Defectos severos de miembros y alteraciones de la segmentación |
— |
4 |
0,015 |
Déficit de proteina C |
2q13-q14 |
1 |
0,004 |
Desmons (eritroqueratoderma ictiosiforme atípico con sordera) tipo no determinado |
— |
1 |
0,004 |
Desorganización |
— |
1 |
0,004 |
Disostosis acrofacial tipo no determinado |
— |
2 |
0,008 |
Disostosis frontonasal acromélica |
— |
1 |
0,004 |
Displasia craneotelenfálica |
— |
1 |
0,004 |
Displasia ectodérmica hipohidrótica ligada a X recesiva |
Xq12-q13.1 |
2 |
0,008 |
Displasia ectodérmica tipo no determinado |
— |
4 |
0,015 |
Displasia espóndilo-epifisaria de tipo no determinado |
— |
3 |
0,011 |
Displasia espóndilo-epi-metafisaria de tipo no determinado |
— |
2 |
0,008 |
Displasia metatrópica de tipo no determinado |
— |
1 |
0,004 |
Distrofia miotónica congénita (Steinert) |
19q13.2-q13.3 |
19 |
0,072 |
Distrofia muscular de tipo no determinado |
— |
4 |
0,015 |
Ehlers-Danlos tipo no determinado |
I:17q21.31-q22;9q34.2; q34.3;2q31; II:9q34.2-q34.3; III:6p21.3;2q31; IV:2q31; V:—; VI:1p36.3-p36.2; VII:5q23-17q21.31-q22;7q22.1; VIII:12p13 |
1 |
0,004 |
Enanismo de las clavículas en manillar (Kozlowski) |
— |
1 |
0,004 |
Enanismo mesomélico de tipo no determinado |
— |
2 |
0,008 |
Enfermedad de depósito lipídico de tipo no determinado |
— |
1 |
0,004 |
Epidermolisis bullosa de tipo no determinado |
— |
11 |
0,042 |
Epidermolisis bullosa tipo III (distrófica) (modo de herencia no determinado), subtipo no determinado |
3p21.3; 11q22-q23 |
1 |
0,004 |
FG |
1:Xq13; 2:Xq28; 3,5:Xp22.3; 4:Xp11.4 |
1 |
0,004 |
Gollop |
— |
1 |
0,004 |
Goltz |
Xp11.23 |
4 |
0,015 |
Hallermann-Streiff |
6q21-q23.2 |
2 |
0,008 |
Ictiosis de tipo no determinado (modo de herencia no determinado) |
— |
10 |
0,038 |
Ictiosis eritrodérmica de tipo no determinado |
— |
1 |
0,004 |
Ictiosis eritrodérmica no bullosa con herencia no determinada |
— |
1 |
0,004 |
Ictiosis lamelar (bebé colodión) con modo de herencia no determinado |
— |
16 |
0,060 |
Incontinencia pigmentaria |
Xq28 |
12 |
0,045 |
Insensibilidad parcial a los andrógenos |
Xq11.q12 |
1 |
0,004 |
Klippel-Trenaunay-Weber |
8q22.3 |
19 |
0,072 |
Larsen (modo de herencia no determinado) |
2:3p14.3 |
5 |
0,019 |
Melanosis neurocutánea |
— |
1 |
0,004 |
Miopatía miotubular |
1:Xq28; 2:19p13.2,12q21,3p25.3; 3:2q14 |
1 |
0,004 |
Miopático no definido |
— |
4 |
0,015 |
Nager |
9q32 |
2 |
0,008 |
Óculo-cerebro-renal (Lowe) |
Xq26.1 |
2 |
0,008 |
Opitz-GBBB |
22q11.2; Xp22 |
5 |
0,019 |
Oro-facio-digital I |
Xp22.3-p22.2 |
3 |
0,011 |
Oro-facio-digital tipo no determinado |
— |
1 |
0,004 |
Osteogénesis imperfecta de tipo no determinado con mutación GLY1046SER |
17q21.31-q22 |
1 |
0,004 |
Osteogénesis imperfecta no letal de tipo no determinado |
7q22.1; 17q21.31-q22 |
12 |
0,045 |
Osteogénesis imperfecta tipo II (modo de herencia no determinado) |
7q22.1; 17q21.31-q22; 3p22 |
19 |
0,072 |
Osteogénesis imperfecta tipo III (modo de herencia no determinado) |
7q22.1; 17q21.31-q22 |
2 |
0,008 |
Osteogénesis imperfecta tipo no determinado |
1p34; 3p22; 3p24.1-p22; 4q21.3; 7q22.1; 15q21-q22; 17q21.31-q22 |
10 |
0,038 |
Oto-palato-digital tipo I |
Xq28 |
1 |
0,004 |
Parkes-Weber |
5q13.3 |
1 |
0,004 |
Pfeiffer-Kapferer |
— |
1 |
0,004 |
Pseudohermafroditismo masculino por resistencia periférica a los andrógenos |
— |
1 |
0,004 |
Pterigium múltiple letal |
2q33-q34,2q24-q32 |
2 |
0,008 |
Pterigium múltiple no letal |
1:2q33-q34 |
1 |
0,004 |
Pulgar aducto (modo de herencia no determinado) |
— |
1 |
0,004 |
Robinow (modo de herencia no determinado) |
1:-; 2:9q22 |
1 |
0,004 |
Silver-Russell |
7p11.2; 11p15.5 |
1 |
0,004 |
Simpson-Golabi-Behmel |
T-1:Xq26; T-2:Xp22; Xp22.3-p22.2 |
2 |
0,008 |
Variante de síndrome de Adams-Oliver |
— |
1 |
0,004 |
VATER+Hidrocefalia |
10q23.31 |
1 |
0,004 |
Total de síndromes con otras etiologías génicas |
367 |
1,386 |
Tabla 7. Síndromes de gen contiguo-microdeleción, disomía uniparental o imprinting genómico
por 10.000 RN (1980-2010)
Localización cromosómica del gen (OMIM) |
Con estudio molecular |
N.º |
Por 10.000 |
|
T: Tipo *: Total de casos (incluye los grupos siguientes) **: 20 casos estudiados con Sonda D22S75; 1 caso estudiado con Sonda D22S75 y D22S944; 1 caso estudiado con Sonda D22S75 y TUPLE1; 1 caso estudiado con Sonda TUPLE1; 3 casos sin especificar el tipo de sonda empleada. |
||||
Síndrome de Wiedemann-Beckwith (Total) |
10 |
38* |
0,144 |
|
– Sin estudio molecular |
11p15.5 |
0 |
28 |
0,106 |
– Con hipometilación del dominio KvDMR |
11p15 |
3 |
3 |
0,011 |
– Por hipometilación anormal en la región del centro de imprinting centromérico (IC2) |
11p15.5 |
3 |
3 |
0,011 |
– Con disomía uniparental (Hipometilación del dominio KvDMR e Hipermetilación del dominio H19DMR) |
11p15.5 |
1 |
1 |
0,004 |
– Con estudio molecular normal |
11p15.5 |
1 |
1 |
0,004 |
– Por hipometilación en centro de imprinting centromérico (IC2) e hipermetilación en centro de imprinting Telomérico (IC1) |
11p15.5 |
1 |
1 |
0,004 |
– Por metilación aberrante del gen LIT (RCNQ10T1) |
11p15.5 |
1 |
1 |
0,004 |
Espectro velo-cardio-facial (Total) |
29 |
32* |
0,121 |
|
– Con microdeleción en región 22q11.2 |
22q11.2 |
25 |
25** |
0,094 |
– Con estudio de la microdeleción negativo |
— |
4 |
4 |
0,015 |
– Sin estudio de la microdeleción |
— |
0 |
3 |
0,011 |
Síndrome de Prader-Willi (Total) |
16 |
16* |
0,060 |
|
– Por microdeleción 15q |
15q11-q13; 15q12 |
13 |
13 |
0,049 |
– Con estudio molecular positivo, tipo no determinado |
15q11-q13; 15q12 |
1 |
1 |
0,004 |
– Por disomía uniparental del cromosoma 15 |
15q11-q13; 15q12 |
1 |
1 |
0,004 |
– Sin microdeleción en la región 15q11-q13 |
15q11-q13; 15q12 |
1 |
1 |
0,004 |
Síndrome de Rubinstein-Taybi (Total) |
2 |
14* |
0,053 |
|
– Síndrome de Rubinstein-Taybi |
16p13.3; 22q13.2 |
1 |
13 |
0,049 |
– Con microdeleción del gen CREBBP |
16p13.3 |
1 |
1 |
0,004 |
Síndrome de Miller-Dieker |
17p13.3 |
5 |
5 |
0,019 |
Síndrome de Werdnig-Hoffmann con mutación o deleción en 5q |
5q12.2-q13.3 |
3 |
3 |
0,011 |
Síndrome de Williams con microdeleción 7q |
7q11.23 |
2 |
2 |
0,008 |
Deleción del gen RPH3AL y LIS1 |
17p13.3 |
1 |
1 |
0,004 |
Síndrome de Cayler con microdeleción en región 22q11.2 |
22q11 |
1 |
1 |
0,004 |
Síndrome trico-rino-falángico tipo II (Langer-Giedion) |
8q24.11-q24.13 |
0 |
1 |
0,004 |
Total de síndromes de gen contiguo-microdeleción, disomía uniparental |
69 |
113 |
0,427 |
En la Gráfica 3 se distribuye el total de los 4.943 casos en los que se diagnosticó algún síndrome, distribuidos por el tipo de etiología. Como se puede apreciar, las alteraciones cromosómicas de cualquier tipo, representan el 70,16% del total de niños con síndromes. Le siguen, aunque muy de lejos, los síndromes de causa mendeliana (dominantes y recesivos) que representan el 7,53% y el 6,94% del total, respectivamente. Sin embargo, los datos del año 2010 deben considerarse como provisionales porque algunos de los niños con defectos nacidos en ese año, siguen pendientes de ciertos estudios para llegar al diagnóstico definitivo, como se aprecia en la gráfica siguiente.
Gráfica 3. Distribución de los recién nacidos diagnosticados con síndromes según su etiología (N = 4.943 casos)
Gráfica 4. Distribución de los recién nacidos diagnosticados con síndromes según su etiología
En la Gráfica 4 se muestran dos figuras con la misma estructura de la Gráfica 3, pero incluyendo los datos de los años 2009 (Gráfica 4a) y 2010 (Gráfica 4b). Así, comparando la Gráfica 4a, con la que se mostró en el Boletín del pasado año en relación con los datos de 2009 9, se observa que existen pequeñas diferencias; por ejemplo, los síndromes autosómicos dominantes y recesivos representaban cada uno el 6,78% del total en el año 2009, y en este Boletín representan el 7,91% y 7,03%, respectivamente. Las variaciones en la distribución se deben a que el total de casos con causa conocida de la Gráfica 4a (correspondiente al 2009 9) eran 118, mientras que en 2010 se ha realizado sobre 128 casos que han podido ser diagnosticados de diversos síndromes.
Los motivos de esas variaciones son las mismas que se comentan en el apartado de Población estudiada de la sección de Material, pero se pueden resumir en dos: a) Que durante este año se han identificado genes que causan alguno de los síndromes de los que no se conocía su causa como, por ejemplo, el síndrome de Kabuki, que se ha descubierto que es producido por la mutación dominante del gen MLL2 10-11 localizado en 12q12-q14 (OMIM:147920), por lo que ha cambiado su codificación en el registro del ECEMC. b) Que se han finalizado los estudios de otros niños que han permitido llegar al diagnóstico de un síndrome determinado. Por ello, ya se ha comentado antes que los datos de la Gráfica 4b correspondiente al año 2010, son aún provisionales.
Gráfica 5. Distribución quinquenal de los síndromes autosómicos dominantes en el ECEMC
En la Gráfica 5, se representan las tendencias a lo largo del tiempo (en grupos de años) del total de síndromes debidos a genes autosómicos dominantes, junto con otras dos líneas que corresponden a los casos con dichos síndromes que tenían antecedentes familiares, y los que no tenían antecedentes familiares del síndrome. Como se aprecia en la línea correspondiente al total de casos de estas tres gráficas, se sigue manteniendo la tendencia de descenso de la frecuencia (que es estadísticamente significativa). Esto es reflejo del incremento de las posibilidades diagnósticas y su utilización y generalización del diagnóstico prenatal seguido por la IVE de una cierta proporción de embarazos afectados. Sin embargo, en algunos tipos de síndromes, se observa un ligero incremento en los últimos años; incremento que podría ser, al menos en parte, debido a la cada vez mayor identificación de síndromes con alteraciones de difícil detección prenatal y, por otra parte, como consecuencia de la influencia de la población inmigrante en los datos globales. Además, se sigue observando que para los síndromes en los que existen familiares afectados, no se produce una tendencia de descenso. Es posible que, al menos para algunos síndromes, tras ser diagnosticados prenatalmente, cuando no son el primer caso de la familia, como estas parejas ya conocen las características del síndrome y sus implicaciones, muchas deciden no interrumpir la gestación, lo que no ocurre en los que se detectan en embarazos sin antecedentes.
En la Gráfica 6 se muestra la distribución de los síndromes autosómicos recesivos, tanto el total de ellos como distribuyéndolos según si los padres son parientes o no. Existe un descenso, que no es significativo para el grupo de casos cuyos padres son parientes, posiblemente por las mismas razones expuestas en relación con los síndromes dominantes, porque en los grupos con alta endogamia ciertos tipos de síndromes son bien conocidos al existir antecedentes previos en el grupo familiar.
Gráfica 6. Distribución quinquenal de los síndromes autosómicos recesivos en el ECEMC
Por último, en la Gráfica 7 se distribuye la frecuencia total de niños con embriofetopatias, junto con la distribución específica de las tres más frecuentes: las producidas por alcohol, diabetes mellitus materna y exposición prenatal a ácido valproico. Todas menos la producida por la diabetes crónica materna, muestran una disminución en el tiempo. Esto se debe al mejor control médico que se realiza en las mujeres epilépticas desde antes de buscar el embarazo y durante el mismo, utilizando nuevos tratamientos, minimizando así el riesgo para el embrión y el feto. En el caso del alcohol, el descenso es reflejo del mejor conocimiento de sus efectos sobre el embrión y feto, y de que la única medida preventiva es "No ingerir bebidas alcohólicas durante la gestación y cuando se planea la misma".
En cuanto a la frecuencia de los distintos síndromes, en las Tablas 4 a 10 se muestran distribuidos por etiología, y este año se han hecho dos modificaciones. La primera afecta al orden de inclusión de los síndromes, que se han dispuesto por orden alfabético, en lugar de distribuirlos según su frecuencia en el ECEMC como se venía haciendo. Se ha considerado este cambio porque el orden alfabético facilita la búsqueda de un síndrome determinado. La segunda ha consistido en sustituir la localización génica de los síndromes, por el número que tienen en la base de datos "On-line Mendelian Inheritance in Man" (OMIM) 12.
Gráfica 7. Distribución quinquenal de las embriofetiopatías más frecuentes en el ECEMC
En la Tabla 4 se incluyen los síndromes autosómicos dominantes, siendo los cinco más frecuentes los mismos de los años anteriores. En relación con el Boletín del año pasado 9 el total de casos con síndromes dominantes se ha incrementado en 13 casos aunque, por su bajísima frecuencia, la variación de la frecuencia global ha sido muy leve, ya que ha pasado de 1,375 a 1,378 por cada 10.000 nacimientos. Sin embargo, los autosómicos recesivos (Tabla 5) que sólo se han incrementado en 8 nuevos casos, la frecuencia ha disminuido aunque también en forma leve, pasando de 1,312 a 1,299 por cada 10.000 nacimientos, al haber aumentado el total de nacimientos controlados. Ocurre igual en los síndromes que son debidos a otras etiologías génicas (Tabla 6), ya que se han incrementado sólo en 7 casos y la frecuenta ha pasado de 1,406 a 1,386 por 10.000 nacimientos.
La Tabla 7, contiene los casos en los que se ha podido realizar un diagnóstico de síndromes de microdeleción, microduplicación, imprinting o disomía uniparental. El año pasado esta tabla incluía 105 casos, lo que suponía una frecuencia de 0,410 por 10.000. Este año son 113 casos (0,427 por 10.000). Las pequeñas variaciones de los síndromes de esta tabla están relacionadas con la disponibilidad y posibilidad de aplicación de las técnicas moleculares. De hecho, de los 105 casos del año pasado el 56,19% se diagnosticaron con estudio molecular y en los del año 2010, en el 61,06% se realizó el estudio con técnicas moleculares.
La Tabla 8, muestra los síndromes clínicos bien definidos, pero cuya etiología no se conoce. Son, por tanto, de causa desconocida por el momento, pero al constituir entidades clínicamente reconocibles, se diferencian del resto de niños con malformaciones y defectos congénitos de los que tampoco se conocen las causas. Por último, en la Tabla 9 se muestran todas las embriofetopatías. Es de destacar que durante el año 2010, se han diagnosticado sólo 2 casos nuevos, uno producido por diabetes crónica materna y otro por tratamiento con antiepilépticos en politerapia. Diagnosticar en un niño concreto que sus defectos son causados por algún factor ambiental es difícil, ya que hay que descartar las potenciales causas genéticas. Por ello, es posible que algunos casos estén pendientes del diagnóstico. También hay que valorar que, tras ciertas exposiciones a factores de riesgo teratogénico (alcohol, medicamentos, enfermedades maternas), las IVEs son frecuentes. No obstante, no se debe descartar que la mejor información sobre ciertas medidas de prevención esté produciendo una prevención primaria favoreciendo el nacimiento de niños sanos.
La Tabla 10 incluye varios grupos de síndromes por su nombre genérico. Esto es útil porque hay síndromes que clínicamente son iguales o muy parecidos en todos los niños afectados, pero tienen una etiología genética heterogénea, o viceversa (Cuadro 5). Además, porque en las tablas anteriores cada tipo de síndrome se ha incluido según su modo de herencia y, por tanto, en diferentes tablas, lo que dificulta conocer la frecuencia global de los distintos síndromes que se incluyen en cada grupo genérico. Esto es importante, porque los síndromes del mismo grupo, aunque sus causas sean diferentes, presentan problemas clínicos que son muy parecidos, así como una importante discapacidad que, en general, da lugar a una dependencia de por vida. Por otra parte, desde el punto de vista socio-sanitario, los recursos para atender sus necesidades van a ser los mismos, por lo que resulta una información de gran utilidad para los responsables de establecer las medidas y recursos apropiados.
Tabla 8. Síndromes o entidades de etiología desconocida por 10.000 RN (1980-2010)
Localización cromosómica |
N.º |
Por 10.000 |
|
Artrogriposis múltiple congénita |
— |
7 |
0,026 |
Artrogriposis múltiple congénita con pterigium |
— |
3 |
0,011 |
Artrogriposis múltiple congénita por amioplasia |
— |
5 |
0,019 |
Barber-Say |
— |
1 |
0,004 |
Cutis marmorata telangiectásica congénita (Síndrome de Van Lohuizen) |
— |
7 |
0,026 |
DK focomelia |
— |
1 |
0,004 |
Enanismo de tipo no determinado sin evidencia |
— |
8 |
0,030 |
Facomatosis pigmento-queratósica con rabdomiosarcoma |
— |
1 |
0,004 |
FFU («femoral, fibular, ulnar defects») |
— |
16 |
0,060 |
FH-UF («femoral hypoplasia - unusual face») |
— |
2 |
0,008 |
Fusión esplenogonadal |
— |
1 |
0,004 |
Hipoquinesia inespecífica de tipo no determinado |
— |
7 |
0,026 |
Lumbo-costo-vertebral |
— |
1 |
0,004 |
Macrocefalia-cutis marmorata telangiectásica congénita |
— |
1 |
0,004 |
Marshall-Smith |
— |
1 |
0,004 |
Nevus sebáceo de Jadassohn |
— |
4 |
0,015 |
Piepkorn |
— |
1 |
0,004 |
Pseudotrisomía 13 |
— |
1 |
0,004 |
Sobrecrecimiento asimétrico de tipo no determinado |
— |
4 |
0,015 |
Sturge-Weber |
— |
4 |
0,015 |
Total de síndromes o entidades de etiología desconocida |
76 |
0,287 |
Tabla 9. Embriofetopatías por 10.000 RN (1980-2010)
N.º |
Por 10.000 |
|
(*): Un recién nacido tiene Embriofetopatía por diabetes gestacional y por exposición prenatal a carbamazepina. |
||
Bocio congénito por tratamiento antitiroideo |
1 |
0,004 |
Embriofetopatía por ácido valproico + otro anticonvulsivante |
10 |
0,038 |
Embriofetopatía por ácido valproico |
24 |
0,091 |
Embriofetopatía por alcohol y sífilis |
1 |
0,004 |
Embriofetopatía por alcohol |
41 |
0,155 |
Embriofetopatía por anticonvulsivantes (politerapia) |
8 |
0,030 |
Embriofetopatía por carbamazepina |
3* |
0,011 |
Embriofetopatía por carbimazol |
2 |
0,008 |
Embriofetopatía por citomegalovirus |
11 |
0,042 |
Embriofetopatía por diabetes crónica |
52 |
0,196 |
Embriofetopatía por diabetes gestacional (?) |
15* |
0,057 |
Embriofetopatía por difenilhidantoína |
4 |
0,015 |
Embriofetopatía por ergotamina |
1 |
0,004 |
Embriofetopatía por Fenitoína + Fenobarbital (incluye primidona) |
6 |
0,023 |
Embriofetopatía por fenobarbital y/o primidona |
4 |
0,015 |
Embriofetopatía por hipertermia |
1 |
0,004 |
Embriofetopatía por infección connatal de tipo no determinado |
4 |
0,015 |
Embriofetopatía por litio |
1 |
0,004 |
Embriofetopatía por mezcla de alcohol, drogas y otros hábitos tóxicos, incluyendo tabaco |
3 |
0,011 |
Embriofetopatía por rubeola |
8 |
0,030 |
Embriofetopatía por sífilis (lúes) |
6 |
0,023 |
Embriofetopatía por toxoplasma |
4 |
0,015 |
Embriofetopatía por tratamiento antiepiléptico combinado con benzodiazepinas |
3 |
0,011 |
Embriofetopatía por tratamientos correlativos con ácido valproico y fenobarbital |
1 |
0,004 |
Embriofetopatía por varicela |
1 |
0,004 |
Embriofetopatía por yoduros |
1 |
0,004 |
Fetopatia por lupus |
1 |
0,004 |
Total de embriofetopatías |
216 |
0,816 |
Tabla 10. Estimación mínima de la prevalencia global al nacimiento de determinados síndromes
de los que existen varios tipos clínicos y/o etiológicos
N.º |
Por 10.000 |
|
Acondrogénesis |
4 |
0,015 |
Acrocéfalo-sindactilia |
69 |
0,261 |
Albinismos |
15 |
0,057 |
Artrogriposis múltiple |
25 |
0,094 |
Atelosteogénesis |
1 |
0,004 |
Braquidactilia |
10 |
0,038 |
Cayler |
9 |
0,034 |
Condrodisplasia punctata |
13 |
0,049 |
Costilla corta-polidactilia |
8 |
0,030 |
Defecto congénito de glicosilación |
4 |
0,015 |
Dermopatía restrictiva |
3 |
0,011 |
Disostosis espóndilo-costal/torácica |
10 |
0,038 |
Displasia ectodérmica |
7 |
0,026 |
Displasia espóndilo-epifisaria |
6 |
0,023 |
Displasia mesomélica |
6 |
0,023 |
Distrofias musculares |
24 |
0,091 |
Enfermedad de depósito lipídico |
2 |
0,008 |
Epidermolisis bullosa |
35 |
0,132 |
Exostosis múltiples |
1 |
0,004 |
Gangliosidosis |
3 |
0,011 |
Glicogenosis |
1 |
0,004 |
Hipoplasia pontocerebelosa |
4 |
0,015 |
Hipoquinesia inespecífica |
13 |
0,049 |
Ictiosis |
44 |
0,166 |
Larsen |
6 |
0,023 |
Miopatía |
10 |
0,038 |
Mucopolisacaridosis |
2 |
0,008 |
Oro-facio-digital |
9 |
0,034 |
Osteogénesis imperfecta |
60 |
0,227 |
Poliquistosis renal |
32 |
0,121 |
Prader-Willi |
16 |
0,060 |
Robinow |
3 |
0,011 |
Rubinstein-Taybi |
14 |
0,053 |
Velo-cardio-facial |
32 |
0,121 |
Waardenburg |
12 |
0,045 |
Werdnig-Hoffmann |
7 |
0,026 |
Wiedemann-Beckwith |
38 |
0,144 |
Cuadro 5. Conceptos de heterogeneidad genética y clínica Heterogeneidad genética: Cuando un mismo síndrome clínico se produce por diferentes alteraciones génicas. Sin embargo, se pueden diferenciar dos grupos: 1. Aquellos síndromes que siendo clínicamente idénticos su modelo de herencia puede ser diferente [por ejemplo, dominante en unos y recesivo en otros, como ocurre en mutaciones del receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2), que da lugar a síndromes de acrocefalia-sindactilia, con distintos modelos de herencia]. Por tanto, en estos casos, sólo con el diagnóstico clínico puede no ser posible conocer el problema genético, ni su riesgo de transmisión. 2. Aquellos en los que las distintas mutaciones (incluso estando en genes diferentes y localizados en distintos cromosomas), producen un síndrome clínico idéntico y con el mismo modelo de herencia. Un ejemplo es el síndrome de Aicardi-Goutiéres, que está producido por cinco genes diferentes, pero para los que se ha podido demostrar que participan en mecanismos patogénicos similares, cuando no los mismos. Heterogenidad Clínica: Cuando una misma alteración genética da lugar a síndromes clínicamente distintos (aunque con diferente grado, pudiendo ser muy diferentes o presentar menos diferencias). En la actualidad, son varios los síndromes que cumplen esas condiciones. Por ejemplo, mutaciones en el receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3), dan lugar a distintos tipos de displasias óseas, como acondroplasia, displasia tanatofórica tipo I y II, hipoacondroplasia, y SADDAN (Severa Acondroplasia con retraso del Desarrollo y Acantosis Nigricans). |
La distribución de los diferentes tipos de defectos por sistemas orgánicos afectados se muestra, como siempre, en la Tabla 11, y en tres períodos de tiempo. Los distintos sistemas han sido ordenados por frecuencia decreciente según los datos registrados en el período basal (1980-1985). De esta forma se puede determinar su variación a lo largo del tiempo, incluyendo el impacto del diagnóstico prenatal de las distintas alteraciones del desarrollo embrionario-fetal de cada uno.
Tabla 11. Distribución de los recién nacidos con defectos congénitos por sistemas afectados
1980-1985 |
1986-2009 |
2010 |
||||
Sistema/Área(*) |
N.º |
% |
N.º |
% |
N.º |
% |
Musculoesquelético |
5.183 |
61,06 |
15.699 |
52,30 |
442 |
47,53 |
Sistema nervioso |
2.169 |
25,55 |
7.721 |
25,72 |
221 |
23,76 |
Reproductor |
1.027 |
12,10 |
4.537 |
15,12 |
155 |
16,67 |
Digestivo |
377 |
4,44 |
1.734 |
5,78 |
55 |
5,91 |
Circulatorio |
346 |
4,08 |
3.666 |
12,21 |
145 |
15,59 |
Respiratorio |
255 |
3,00 |
1.260 |
4,20 |
50 |
5,38 |
Excretor |
243 |
2,86 |
2.202 |
7,34 |
72 |
7,74 |
Metabolismo y endocrino |
94 |
1,11 |
527 |
1,76 |
14 |
1,51 |
Total R.N. con Def. Congénitos* |
8.488* |
100 |
30.016* |
100 |
930* |
100 |
*: Los totales no corresponden a la suma de RN por áreas dentro de cada período de tiempo, ya que un mismo RN puede tener varias áreas afectadas. |
Al incluir en la Tabla 11 los datos del año 2010, en general las tendencias no cambian con respecto a lo observado con anterioridad, pero se hacen más claras, con una sola excepción, el grupo Metabolismo y endocrino. El año anterior este grupo mostraba una tendencia creciente aunque ligera 9, mientras que en este año 2010, la frecuencia es levemente inferior a la del período 1986-2009. No obstante, cabe la posibilidad de que al ser el grupo más pequeño en número de casos, las oscilaciones se deban a las diferencias de los tamaños de las muestras. Esas variaciones también pueden estar influidas por: a) el incremento de las posibilidades diagnósticas, que permiten identificar enfermedades metabólicas y alteraciones de órganos internos, que antes no era posible; b) que en el ECEMC, por su larga experiencia, han aumentado las posibilidades diagnósticas y, también, debido a la aplicación de las nuevas tecnologías, y el seguimiento de algunos casos; c) que al aumentar la capacidad tecnológica y su generalización en el diagnóstico prenatal, ciertas alteraciones del desarrollo que antes no se identificaban, al detectarse se incorporan a la posibilidad de que se realice una IVE, lo que se traduce en la disminución de su frecuencia al nacimiento.
Como se viene haciendo en los últimos años, en este apartado se incluyen datos sobre los nacimientos de niños con defectos congénitos de los diferentes grupos étnicos (Cuadro 6) que ya se encuentran registrados en el ECEMC. En el Boletín del año 2009 13 se mostró que los diversos grupos étnicos difieren significativamente en las frecuencias de distintos tipos de malformaciones. Por ello, es necesario incluir estos grupos en análisis separados, primero para conocer la proporción de nacimientos de cada grupo y, sobre todo, para detectar las malformaciones y defectos congénitos para los que cada grupo tiene más frecuencia. Un conocimiento que es de enorme importancia porque indica no sólo las necesidades socio-sanitarias que van a requerir, sino para incidir en la difusión de las medidas preventivas que hoy conocemos, para que lleguen en forma adecuada a estas poblaciones.
Cuadro 6. Razones por las que usamos el término "Grupo Étnico" en lugar de "Raza" La palabra raza se utilizaba en Zoología para referirse a los grupos en los que se subdividen las especies (subespecies). En los seres humanos se empleó para diferenciar caracteres biológicos visibles, como color de la piel y variaciones morfométricas e, incluso, la propia identidad, aunque luego se fue ampliando para tratar de incluir también los genes. Aunque a lo largo del tiempo ha habido grandes discusiones entre antropólogos, biólogos, genetistas, evolucionistas, psicólogos, zoólogos, y otros muchos científicos e intelectuales, no se ha llegado a alcanzar una definición conceptual. Y mucho menos tras la "conceptualización" (perversa) de la palabra raza que quedó patente en los años 40 del siglo pasado y después de la Segunda Guerra Mundial. Es más, ni tras la secuenciación del genoma humano se ha llegado a un acuerdo entre los genetistas moleculares que han discutido este aspecto. Por todo esto, hemos preferido utilizar el término "grupo étnico", no porque consideremos que sea el más adecuado (también existe controversia en su significado, que para algunos sólo hace referencia a los aspectos culturales), sino porque creemos que puede tener menos connotaciones peyorativas. |
En la Gráfica 8, se muestra la distribución de los recién nacidos con defectos congénitos (casos) por el grupo étnico de sus abuelos. Las proporciones son muy similares a las del año pasado, aunque con ligeros cambios en los decimales de los grupos: blancos extranjeros (que pasa de 1,16 a 1,24%), negros (de 1,16 a 1,24%), y, el que más varía, el de otras etnias (de 1,88 a 2,12%), y esto se traduce en una leve disminución de la proporción del grupo de blancos españoles (de 87,84 a 87,25%).
En la Gráfica 9, se realiza la misma distribución pero excluyendo los dos grupos de blancos; de esta forma se aprecia mejor la relación de las alteraciones del desarrollo entre las etnias diferentes de la blanca. Ahora es fácil observar que el grupo con más frecuencia de niños con defectos congénitos sigue siendo el grupo de gitanos, que representa el 38,37%, aunque ha bajado en relación al año anterior que era de 40,47%. Sin embargo, han crecido levemente los grupos de: otras etnias, que ha pasado del 29,09 al 31,05%, el de negros (de 17,95 a 18,24%), y muy levemente el de orientales (de 2,09 a 2,10%).
No vamos a insistir más en el análisis de estos grupos, porque se ha realizado un trabajo más extenso que se incluye en otro capítulo de este Boletín 14.
Gráfica 8. Distribución de los niños con defectos congénitos por grupo étnico
Gráfica 9. Distribución de los niños con defectos congénito por grupo étnico (excluyendo el blanco)
Si hoy día está clara la necesidad de disponer de registros de las diferentes enfermedades raras para conocer sus tipos e investigar sus causas, conocer las frecuencias de las diferentes malformaciones congénitas, de los síndromes con malformaciones y de los que cursan con otros defectos congénitos, no es menos esencial. En primer lugar, porque sus frecuencias en la mayoría de ellos están muy por debajo de la establecida de 5 por cada 10.000 individuos, ya que sus frecuencias se expresan en órdenes de menos de un caso por 100.000 o por millón, de recién nacidos. Además, debido a esas bajísimas frecuencias, no es posible disponer de la experiencia necesaria para su reconocimiento, por lo que no son fáciles de diagnosticar. Segundo, porque suelen producir una gran discapacidad y dependencia de por vida, lo que las hace ser cualitativamente muy importantes. Por último, porque muchas de estas alteraciones del desarrollo embrionario-fetal, son o pueden, ser hereditarias.
No se va a insistir en la importancia que tiene la información que se ofrece en este Boletín, tanto para las autoridades sanitarias de todas las comunidades autónomas, como para las diferentes asociaciones de afectados por distintos tipos de alteraciones congénitas, porque ya se ha comentado en varios de los Boletines anteriores. Sin embargo, es de justicia comentar que el grupo del ECEMC (los médicos que lo forman están distribuidos por todo el país) es el único que tiene la experiencia de incalculable valor, de haber estudiado a más de 40.000 recién nacidos con alteraciones del desarrollo. Una experiencia que se deriva de haber sido pionero en determinar la importancia y necesidad de organizar un registro de niños recién nacidos con alteraciones del desarrollo (que se inició en el año 1976) con un diseño que permitiera la investigación causal, y aplicar esos conocimientos en su práctica clínica.
1. Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER): http://www.enfermedades-raras.org
2. Martínez-Frías ML. Manual Operacional del ECEMC. Ed. Martínez-Frías y Bermejo. Madrid, 2003.
3. Registro del Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER) del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII): https://registroraras.isciii.es
4. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). http://www.ciberer.es/
5. Bermejo E, Martínez-Frías ML. Situación actual en España sobre el diagnóstico etiológico en fetos procedentes de abortos por defectos congénitos. Directrices para un protocolo mínimo. Bol ECEMC Rev Dismor Epidemiol. 2009;V(8):18-23. http://www.ciberer.es/documentos/ECEMC_2009_AF.PDF
6. Martínez-Frías ML, Bermejo E. Análisis clínico de los recién nacidos con defectos congénitos registrados en el ECEMC: Distribución por etiología y por grupos étnicos. Bol ECEMC Rev Dismor Epidemiol. 2008;V(7):28-47. http://www.ciberer.es/documentos/ECEMC_2009_AF.PDF
7. Bermejo-Sánchez E, Cuevas L, Grupo Periférico del ECEMC, Martínez-Frías ML. Informe anual de Vigilancia Epidemiológica de anomalías congénitas en España: Datos del período 1980-2010. Bol ECEMC Rev Dismor Epidemiol. 2011;VI(1): 84-121. http://publicaciones.isciii.es
8. ICBDSR (International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research). Annual Report 2010 with data for 2008. Ed. ICBD. Roma, 2011. Acceso: http://www.icbdsr.org/filebank/documents/ar2005/Report2010.pdf
9. Martínez-Frías ML, Bermejo E, Cuevas L, Grupo Periférico del ECEMC. Análisis clínico-epidemiológico de los recién nacidos con defectos congénitos registrados en el ECEMC: Distribución por etiología y por grupos étnicos. Bol ECEMC Rev Dismor Epidemiol. 2010;V(9):20-41. http://www.ciberer.es/documentos/ECEMC_2010_AF.PDF
10. Ng SB, Bigham AW, Buckingham KJ, Hannibal MC, McMillin MJ, Gildersleeve HI, Beck AE, Tabor HK, Cooper GM, Mefford HC, Lee C, Turner EH, Smith JD, Rieder MJ, Yoshiura K, Matsumoto N, Ohta T, Niikawa N, Nickerson DA, Bamshad MJ, Shendure J. Exome sequencing identifies MLL2 mutations as a cause of Kabuki syndrome. Nat Genet. 2010;42(9):790-793.
11. Hannibal MC, Buckingham KJ, Ng SB, Ming JE, Beck AE, McMillin MJ, Gildersleeve HI, Bigham AW, Tabor HK, Mefford HC, Cook J, Yoshiura K, Matsumoto T, Matsumoto N, Miyake N, Tonoki H, Naritomi K, Kaname T, Nagai T, Ohashi H, Kurosawa K, Hou JW, Ohta T, Liang D, Sudo A, Morris CA, Banka S, Black GC, Clayton-Smith J, Nickerson DA, Zackai EH, Shaikh TH, Donnai D, Niikawa N, Shendure J, Bamshad MJ. Spectrum of MLL2 (ALR) mutations in 110 cases of Kabuki syndrome. Am J Med Genet A. 2011;155A(7):1511-1516.
12. OMIM (On-line Mendelian Inheritance in Man): http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim (acceso en Julio de 2011).
13. Martínez-Frías ML, Bermejo E. Análisis clínico de los recién nacidos con defectos congénitos registrados en el ECEMC: Distribución por etiología y por grupos étnicos. Bol ECEMC Rev Dismor Epidemiol. 2009;V(8):24-44. http://www.ciberer.es/documentos/ECEMC_2008_AF.PDF
14. Martínez-Frías ML, Bermejo-Sánchez E. Otros aspectos de vigilancia epidemiológica del ECEMC: Evolución temporal y por Comunidades Autónomas, de los nacimientos de la población inmigrante. 2011;VI(1): 120-130. http://publicaciones.isciii.es
1. A través de la colaboración que el grupo del ECEMC mantiene con la comunidad de Castilla y León, ésta ha traducido a seis idiomas (inglés, francés, árabe, ruso, portugués, y rumano) los folletos informativos sobre prevención de defectos congénitos elaborados por el ECEMC que se presentan abajo. Posteriormente, estos folletos fueron reeditados por el Real Patronato sobre Discapacidad (Ministerio de Sanidad y Política Social) para aumentar su difusión. Quienes lo deseen pueden solicitarlos a la dirección que se indica en la página siguiente.
2. El grupo del ECEMC elabora unas Hojas Informativas "PROPOSITUS" sobre síndromes raros o nuevos, factores ambientales de riesgo para el embarazo, y otros aspectos preventivos. Su objetivo es dar a conocer en forma sencilla y clara aspectos importantes de esos temas a los profesionales sanitarios, pero también a las familias de pacientes y a las Asociaciones que lo deseen. Se incluye la lista de los más recientes:
– N.º 25: Síndromes de microdeleción.
http://www.ciberer.es/documentos/guias/11-Propositus%2025-Sind-Microdelecion.pdf
– N.º 26: Prevención primaria de defectos congénitos. ¿Qué medicamentos se pueden utilizar durante el embarazo?
http://www.ciberer.es/documentos/11-Propositus%2026.pdf
– N.º 27: Prevención de defectos congénitos. Tratamiento con psicofármacos durante el embarazo.
http://www.ciberer.es/documentos/guias/11-Propositus-Psicofarmacos-Nº27.pdf
– N.º 28: Prevención primaria de defectos congénitos. ¿Cuáles son los fármacos que se consideran seguros para su uso durante el embarazo?
http://www.ciberer.es/documentos/guias/11-Propositus%20Farmacos%20SEGUROS-F-Nº28.pdf
– N.º 29: Importancia de reconocer los distintos tipos de alteraciones del desarrollo prenatal. Definiciones y tipos de defectos congénitos.
http://www.ciberer.es/documentos/guias/11-Propositus%2029-Tipos%20defectos%20congenitos.pdf
– N.º 30: Prevención de defectos congénitos. Tratamiento de las alteraciones de la función tiroidea durante el embarazo.
http://www.ciberer.es/documentos/guias/11-Propositus-30-Farmacos%20Tiroideos.pdf
– N.º 31: Prevención de defectos congénitos. Retinoides sintéticos y embarazo.
http://www.ciberer.es/documentos/guias/ECEMC-Propositus%2031-Retinoides-11.pdf
– N.º 32: Prevención de defectos congénitos. Tratamientos con antihistamínicos (H1A) durante el embarazo.
http://www.ciberer.es/documentos/guias/ECEMC-Propositus%2032-Farmacos%20H1A-F-11.pdf
Si desea obtener alguno de los Propositus, y/o folletos, puede hacerlo a través de las siguientes páginas Web: CIBERER, Fundación 1000, o bien solicítelos a:
Dra. M.L. Martínez-Frías
CIAC. Instituto de Salud Carlos III
Avda. Monforte de Lemos, 5
28029, Madrid.
También pueden solicitarse por teléfono o por e-mail, dando la dirección para el envío.
Teléfono: 91 822 24 24
E-mail: mradrada@isciii.es