Análisis clínico-epidemiológico de los recién nacidos con defectos congénitos registrados en el ecemc: Distribución por etiología y por grupos étnicos

Análisis clínico-epidemiológico de los recién nacidos con defectos congénitos registrados en el ECEMC: Distribución por etiología y por grupos étnicos

M.L. Martínez-Frías

ECEMC. Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC), Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia e Innovación. Madrid.

Profa. Depto. de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid.

Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). Madrid.

L. Cuevas

ECEMC. Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC), Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia e Innovación. Madrid.

Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). Madrid.

Grupo Periférico del ECEMC

Los integrantes del Grupo Periférico del ECEMC aparecen detallados en la Sección VIII de este Boletín.

E. Bermejo-Sánchez

Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER), Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia e Innovación. Madrid.

ECEMC. Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC), Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia e Innovación. Madrid.

Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). Madrid.

Corresponsal: mlmartinez.frias@isciii.es

Bol ECEMC Rev Dismor Epidemiol VI (n.º 1): 33-64 (2011)

Summary

Title: Clinical-epidemiological analysis of the newborn infants with congenital defects registered by ECEMC: Distribution by etiology and ethnic groups.

It is presented here the analysis of the main clinical aspects of the infants with congenital defects registered by ECEMC (Spanish Collaborative Study of Congenital Malformations) between 1980 and 2010. Among a total of 2,648,286 newborns surveyed, 39,434 (1.49%) had congenital defects detected during the first 3 days of life. This group of infants with congenital anomalies was distributed according to the clinical presentation of their defects as isolated (73.94%), multiply malformed (13.53%), and syndromes (12.53%). The etiologic distribution of infants with congenital anomalies in the ECEMC showed a 20.47% of genetic cause, 20.28% multifactorial, 1.35% produced by environmental causes, and the etiology of the defects was unknown in the remaining 57.90%.

The secular distribution of the 3 main groups of clinical presentation (isolated, multiply malformed and syndromes) was studied and all of them showed a decreasing trend along the years, probably as a consequence of the impact of the interruption of pregnancy of some affected foetuses. The different types of syndromes identified and their minimal frequency values are also presented, separated by type of cause (Tables 4-10).

Finally, the proportion of cases with birth defects by ethnic groups, first including (Graph 8) and then excluding (Graph 9) two groups of whites, the autochthones and the immigrant whites group. Due to the small samples in most non-white groups, the differences are not statistically significant, except for a significant higher frequency among Gypsies than in the white groups (both native and foreigner), the black group, and the one of Other (including mix groups).

Palabras clave/Key words: Análisis clínico-epidemiológico, ECEMC, defectos congénitos, etiología, grupo étnico / Clinical-epidemiological analysis, ECEMC, congenital defects, etiology, ethnic group.

INTRODUCCIÓN

Con la denominación de "enfermedades raras (ER)", no se hace referencia a que estas patologías presenten alguna característica extraña o inusitada, sino al concepto numérico de ser muy poco frecuentes en la población. Un número cuyo umbral de máxima frecuencia se ha establecido en Europa en 5 personas afectadas por cada 10.000 individuos de la población. Esa frecuencia tan baja ha sido la causa de que, tradicionalmente, no hayan sido consideradas como un problema sanitario; además dificulta o impide tener experiencia sobre las mismas y, por tanto, sobre su reconocimiento, diagnóstico, pronóstico y manejo médico de las personas afectadas. Una situación que desde hace unos años se ha modificado, de modo que las ER son ahora visibles y objeto de gran interés sanitario y social. En dicho cambio han influido tanto las acciones de las asociaciones de pacientes (como las que integran FEDER 1), como de grupos de investigación y las propuestas institucionales de potenciación de los registros y de los grupos de investigación sobre estas ER 2-4. Por ello, se ha podido constatar que, colectivamente, suponen un gravísimo problema sanitario y social. En este sentido, es de destacar que en nuestro país, el grupo del ECEMC es pionero en el interés sobre las ER, ya que en el año 1976 (cuando el concepto de ER, ni se había imaginado), organizó un registro de niños recién nacidos con malformaciones y otros defectos congénitos, e inició la investigación sobre sus causas 2.

Cuadro 1. Definición de las alteraciones del desarrollo embrionario/fetal
según los conceptos de la Dismorfología

Defecto Congénito: Incluye cualquier alteración del desarrollo embrionario y fetal, sea física, funcional, sensorial o psíquica.

Malformación Congénita: Se refiere a las alteraciones intrínsecas del desarrollo embrionario, esencialmente morfológico. Éstas pueden presentar distintas manifestaciones, como:

a) Alteración de la forma o estructura física normal de un órgano o parte corporal (por ej.: dedos unidos o en exceso, ausencia de extremidades, tetralogía de Fallot, etc.)

b) Alteración patológica del tamaño normal, tanto por exceso como por defecto, de un órgano o parte corporal (microcefalia, macrocefalia, macrodactilia, etc.)

c) Alteración de la localización de un órgano o parte corporal (dextrocardia, situs inversus, etc.)

Deformación: Es una alteración de la forma de distintas estructuras corporales (y por tanto son defectos físicos), que tienen un desarrollo embrionario inicial normal. Sin embargo, posteriormente durante el período fetal (la mayoría de las veces) esas estructuras bien desarrolladas, se deforman. Estas deformaciones pueden ser de origen interno en el propio feto (por ej., si hay una grave malformación del sistema nervioso central, el feto no se moverá, y los miembros presentarán deformaciones y rigidez articular), pero también por causas externas (por problemas uterinos, como útero bicorne, o por pérdida de líquido amniótico…)

Disrupción: Al igual que las deformaciones, se trata de alteraciones físicas, en las que las diferentes partes y órganos se formaron bien en el embrión, pero se destruyeron durante el período fetal, la mayoría de las veces. Las causas son de muy diversos tipos, pero la patogenia que da lugar a la destrucción ("disrupción") es siempre consecuencia de una drástica reducción del aporte sanguíneo, por lo que el órgano, o parte corporal afectada, se necrosa y puede llegar a desaparecer. Esto hace que, a veces, sea muy difícil distinguir una disrupción de una verdadera malformación. Sólo cuando el proceso se produce muy avanzado el embarazo, pueden persistir zonas de necrosis que facilitan su identificación.

Displasia: Es una alteración del desarrollo de los tejidos. Dependiendo del tipo de tejido afectado, su identificación puede ser más o menos precoz, o sólo hacerse evidente durante el crecimiento postnatal. Por ejemplo, ciertos tipos de displasias esqueléticas en las que los niños no muestran características particulares al nacimiento que permitan su detección, pero que se hacen patentes con el crecimiento postnatal.

Entre todas las patologías poco frecuentes, se incluye el gran grupo de los defectos congénitos en su definición más amplia (Cuadro 1), ya que alrededor del 2-3% de los niños recién nacidos presentan alteraciones del desarrollo embrionario. Un porcentaje que se incrementa notoriamente si se consideran los tipos de defectos cuya aparición se produce en forma evolutiva con el crecimiento del niño. En estos casos, el porcentaje puede variar dependiendo del período de seguimiento de los niños, cuyo valor puede alcanzar hasta el 6-7% de los nacimientos si dicho seguimiento se prolonga hasta los cinco o seis primeros años de vida. No obstante, aunque la frecuencia como grupo es alta, la que individualmente presentan los diferentes tipos de defectos, puede ser extraordinariamente baja (en muchos de ellos se cuantifica en menos de un caso por cada millón de nacimientos). Sin embargo, no se puede dejar de considerar que para el niño afectado y sus padres, esa baja frecuencia poblacional ya no cuenta, y lógicamente demandan que su hijo pueda ser atendido adecuadamente. De ahí la importancia de los registros y de la investigación integral de cada tipo de alteración del desarrollo embrionario y fetal para la búsqueda de sus causas y posibles tratamientos.

Sin embargo, ahora que las diferentes ER, aun con todas sus dificultades, están presentes en la sanidad y en la investigación, muchas de las que afectan al desarrollo morfológico, no van a ser objeto de esa investigación. La causa es la forma en que se están abordando las interrupciones voluntarias del embarazo (IVEs) debidas a alteraciones fetales, que son mayoritariamente malformaciones y displasias. En nuestro país, la gran mayoría de las interrupciones no se realizan en los hospitales públicos, sino en centros privados concertados. Una concertación, en la que no se ha incluido el seguimiento de un protocolo específico (que se les debería haber proporcionado) para cada una de las IVEs por malformaciones fetales, encaminado al estudio de esos fetos para tratar de identificar la causa de los defectos que presentan (bien sea genética o ambiental). Por tanto, cuando una pareja que en un embarazo anterior optó por realizar una IVE por anomalías fetales, decide tener otro hijo y pregunta por el riesgo de repetición, no se les puede dar información alguna, lo que les sitúa en una difícil tesitura. Esto documenta que la normativa de esta acción sanitaria no debe limitarse a proporcionar a las parejas las vías para la mera realización del aborto, sino que debe ampliarse, de modo que sea posible proporcionarles la información necesaria (basada en la investigación de esos fetos con alteraciones) para que esa difícil situación no tenga que volver a producirse. En otras palabras, que incluya la acción de prevención. Aunque esta situación ya la hemos expuesto en otros artículos 5 y a diferentes autoridades sanitarias, debemos insistir en exponerla al no haber obtenido resultado alguno hasta la fecha.

En este apartado del Boletín se muestran los datos sobre los aspectos clínicos de los recién nacidos con defectos congénitos acumulados en la base de datos del ECEMC incluyendo los del último año (2010). La metodología y estructura de las tablas y gráficas es la misma de los Boletines anteriores, incluyendo los Cuadros en los que se definen los distintos aspectos. Sólo se va a describir la población estudiada, con algún párrafo explicando las técnicas de análisis estadísticos utilizadas, y se comentarán los resultados más relevantes que se observen al aumentar la población al incluir la correspondiente a los nacimientos del año 2010. No obstante, remitimos al lector interesado en conocer con más detalle la metodología clínica que se sigue en el ECEMC, a esta misma sección del Boletín del año 2008 6.

MATERIAL

Población estudiada

La información nueva que se incluye en este trabajo corresponde a los 87.086 recién nacidos consecutivos analizados durante el año 2010, de los que 930 presentaron defectos congénitos mayores o menores detectados durante los 3 primeros días de vida, lo que implica una frecuencia de 1,07%. Por tanto, al añadir estos datos al total de población acumulada en el registro del ECEMC correspondiente al total de nacimientos (vivos y muertos), la población que se analiza en este Boletín corresponde al período 1980-2010, y equivale a 2.648.286 niños recién nacidos. De ellos, en 39.434 niños se detectaron defectos congénitos mayores y/o menores/leves, dando una frecuencia global de 1,49%. Sin embargo, como puede apreciarse en el capítulo de vigilancia epidemiológica de este Boletín 7, la frecuencia muestra una tendencia de descenso desde el año 1986, debido al impacto del diagnóstico prenatal seguido de la interrupción de muchos de los embarazos con fetos afectados.

Es importante recordar además que el ECEMC es un sistema dinámico, por lo que si en alguno de los niños registrados en años anteriores se identificara posteriormente algún otro defecto que no se incluyó en la primera descripción, siempre es posible agregar la nueva información a la base de datos, lo que permite mantener ésta actualizada. Además, en muchas ocasiones se puede establecer el diagnóstico de algunos casos de años anteriores, porque si han surgido nuevos conocimientos se revisan los casos acumulados a los que se pueden asignar nuevos diagnósticos. Por otra parte, puede ocurrir que se hayan recibido del hospital correspondiente datos complementarios que se necesitaban para confirmar el diagnóstico. Por esto, la información sobre los diferentes síndromes que se exponen en cada Boletín, no sólo cambian por la población añadida, sino por la permanente actualización de la base de datos según se ha expuesto. No se debe olvidar que el objetivo más importante de la investigación del ECEMC es conocer las causas en cada uno de los niños afectados, para ofrecer a las familias una información adecuada sobre lo que tiene el niño, su pronóstico y las posibilidades médicas que existan, junto con la existencia, o no, de riesgo de repetición en otros hijos y en otros miembros de la familia.

MÉTODOS

1. Análisis de frecuencias

Dado que el ECEMC se inició hace más de siete lustros, al analizar las frecuencias de cualquier tipo de defectos por años o períodos más amplios, es necesario considerar un período de referencia en el que las frecuencias tuvieran un comportamiento estable. Ese período ofrece la frecuencia basal de cada defecto en nuestra población, y se denomina período base (o basal). Para distintos tipos de malformaciones la frecuencia basal varía de unas poblaciones a otras 8. En el ECEMC, el período base es el comprendido entre los años 1980-1985, fecha anterior a la posibilidad legal para realizar una IVE por defectos fetales en España, y en el que las frecuencias no mostraron variaciones. Por tanto, todos los análisis de las frecuencias en los años posteriores se realizan siempre en comparación con este período.

Metodología del análisis estadístico

Para determinar si las tendencias de las distintas distribuciones temporales son, o no, significativas, o si son debidas a oscilaciones de los tamaños de las muestras, se ha llevado a cabo un análisis de regresión lineal, mediante el que se obtienen tres valores de la prueba de la ji-cuadrado. Uno de ellos es el que indica si existe o no tendencia (que en las gráficas aparece abreviado como X 2TEND.), y tiene un grado de libertad. El segundo valor de la ji-cuadrado, tiene k-2 grados de libertad (abreviado como X 2DESV.), donde "k" es el número de clases estudiadas (en este trabajo, períodos de tiempo), e indica si el ajuste de la distribución a una línea recta muestra, o no, desviaciones por las que no se puede ajustar a la linealidad. Por último, obtenemos un valor de la ji-cuadrado que tiene k-1 grados de libertad (abreviado como X 2ENTRE.), donde "k" es también el número total de clases estudiadas; si es estadísticamente significativo cuando no hay una tendencia lineal, podemos considerar que las variaciones entre los períodos estudiados no son debidas al azar (con un error máximo del 5%).

Este análisis calcula también la pendiente de la recta de regresión a la cual se ajusta la distribución (representada por "b"), y se ha incluido en las gráficas cuando la tendencia observada era significativa. Cuando b es positiva indica que la tendencia es creciente, y adquiere un valor negativo cuando la tendencia es decreciente. En las gráficas de distribución temporal en las que se ha incluido el valor de b, éste se ha expresado en tanto por 10.000, indicando el número medio de casos que se incrementan o disminuyen (dependiendo del sentido de la tendencia) al pasar de un período al siguiente, por cada 10.000 nacimientos.

2. Definición de los Grupos étnicos y de los Inmigrantes

El grupo étnico de los niños se determina en el ECEMC teniendo en cuenta la etnia de los 4 abuelos, de modo que serán de etnia blanca cuando los cuatro abuelos son blancos, o de otros grupos étnicos cuando alguno de los 4 abuelos sea de un grupo diferente al blanco. Por otra parte, se consideran inmigrantes cuando uno o los dos progenitores del niño han nacido fuera de España.

RESULTADOS

1. Análisis por tipo de presentación clínica y su importancia para el diagnóstico prenatal ecográfico

En la Tabla 1 se distribuye el total de niños recién nacidos con defectos congénitos en los tres grandes grupos de presentación clínica (Cuadro 2). Las tres proporciones siguen siendo casi idénticas a las del año pasado. En la Gráfica 1, se muestra la distribución temporal de los grupos de niños según si tenían una sola alteración del desarrollo (aislados), los que tenían varias (polimalformados) y dos grupos más que corresponden al total de síndromes y al grupo de síndromes tras excluir el síndrome de Down. Esta separación se ha realizado porque al ser tan frecuente el síndrome de Down, al incluirlo junto al resto de síndromes condiciona fuertemente la distribución del total. Al igual que en años anteriores, todos los grupos muestran una tendencia de disminución de las frecuencias desde el período base, que es estadísticamente muy significativa y más acusada en la distribución de los casos aislados, ya que muestra una disminución promedio de más de 57 casos por cada 10.000 nacimientos en el paso de un período a otro. Este descenso se considera que es fundamentalmente debido al impacto de las IVEs de ciertos fetos con defectos.

Tabla 1. Distribución por tipo de presentación clínica de los niños con defectos congénitos
registrados en el período analizado

Período 1980-2010

Grupos

N.º

%

Aislados

29.157

73,94

Polimalformados

5.334

13,53

Síndromes

4.943

12,53

Total niños con defectos congénitos

39.434

100

Cuadro 2. Grupos de niños por tipo de presentación clínica de sus defectos congénitos

Aislados: Son niños que presentan un solo defecto congénito.

Polimalformados: Son niños que presentan varios defectos congénitos afectando a sistemas u órganos distintos, que no se corresponden con algún síndrome conocido, o algún tipo de causa identificada.

Síndromes: Son niños con diferentes defectos congénitos cuya causa se conoce, o sospecha, que es debida a una alteración genética, de cualquier tipo. En algunos niños, el diagnóstico es sólo clínico y se basa en la semejanza clínica entre los pacientes afectados. En otros casos, el diagnóstico es de certeza, por haber pruebas biológicas objetivas que lo documentan. Aunque no son exactamente síndromes, en este agrupamiento global, se incluyen aquí los casos con las llamadas embrio-fetopatías, cuya causa es ambiental (ver Cuadro 3).

Secundarios: Se refiere a aquellos defectos que, en realidad, no son alteraciones primarias (o intrínsecas) del desarrollo de la estructura de que se trate, sino que se producen como consecuencia de la presencia de otro defecto, que sería la auténtica alteración primaria del desarrollo. Por ejemplo, la ausencia de partes de las extremidades como consecuencia de una alteración vascular que impidió un flujo sanguíneo adecuado, dando lugar a la amputación de la parte distal, o la deformidad posicional de los pies con apariencia de pies zambos, motivada por la inmovilidad provocada por una espina bífida, o cualquier otro proceso, sea interno o externo.

Gráfica1. Distribución de los recién nacidos con defectos congénitos por tipo de presentación clínica,
en tres períodos de tiempo

art_05_Grafico_01.ai

En la Tabla 2 se muestra la distribución por presentación clínica de cada uno de los 17 tipos de defectos que se vienen estudiando cada año. Esta información es importante para conocer la frecuencia con la que cada uno se presenta asociado a otros defectos, así como los que no son auténticas malformaciones sino que son secundarios a la presencia de otros defectos (Cuadro 2). Este conocimiento es fundamental para el diagnóstico prenatal ecográfico, ya que si se identifica alguna de estas aparentes malformaciones, supone una gran ayuda saber si es secundaria e indagar la existencia de otra primaria, o saber si se asocia, o no, con mucha frecuencia a otras alteraciones del desarrollo. Como ejemplo, se puede comentar la diferencia que implica identificar un defecto como la anoftalmia/microftalmia, cuya presentación aislada es sólo del 11,21%, o bien detectar una gastrosquisis cuya manifestación aislada es del 91,94%. Por tanto, toda la información que contiene esta Tabla 2, es de utilidad para el diagnóstico prenatal, porque orienta sobre la necesidad de realizar un examen más detallado y especialmente dirigido. Aspectos que son esenciales para ofrecer una mejor información a la pareja sobre la alteración detectada y sus potenciales implicaciones. Además, porque también permite evaluar la probabilidad de que el tipo de alteraciones que presente el feto se asocie con afectaciones neurológicas. De hecho, como se mostró en otro Boletín 9, algunos defectos, como la hidrocefalia, si se presenta en un feto en el que se observa un cuadro polimalformativo desconocido, la proporción de esos niños que desarrollaría retraso psicomotor/mental es, al menos, del 6,11%, pero si se presenta como parte del patrón de malformaciones de síndromes conocidos, el retraso psicomotor/mental lo tendría al menos el 16,11% de esos niños.

Tabla 2. Distribución de 17 defectos congénitos seleccionados, por tipo de presentación clínica
(aislados, secundarios a otros defectos, polimalformados y síndromes). Período: 1980-2010

Malformación

Aislados (a)

Secundarios

Polimalformados

Síndromes

Total (b)

N.º

%

N.º

%

N.º

%

N.º

%

(a) Aislados: Si el defecto considerado es el único que presenta el R.N., o se acompaña de un defecto menor, o de otros secundarios a él.

(b) Todos los casos con el defecto. Los porcentajes están calculados sobre este total.

(c) Anotia/Microtia con atresia o estenosis del conducto auditivo.

(d) Tradicionalmente denominado "celosomía/pleurosomía".

Anencefalia

290

87,61

1

0,30

36

10,88

4

1,21

331

Espina bífida

509

76,43

0

0,00

124

18,62

33

4,95

666

Encefalocele

51

35,92

0

0,00

59

41,55

32

22,54

142

Hidrocefalia

169

18,13

165

17,70

373

40,02

225

24,14

932

Anoftalmía o microftalmía

48

11,21

5

1,17

231

53,97

144

33,64

428

Anotia/Microtia (c)

231

58,93

0

0,00

125

31,89

36

9,18

392

Fisura paladar

539

47,53

191

16,84

267

23,54

137

12,08

1.134

Labio Leporino ± fis.paladar

992

73,59

1

0,07

231

17,14

124

9,20

1.348

Atresia/estenosis de esófago

257

52,13

0

0,00

186

37,73

50

10,14

493

H. diafragmática

280

65,57

0

0,00

121

28,34

26

6,09

427

Atresia/estenosis de ano/recto

239

44,10

0

0,00

250

46,13

53

9,78

542

Hipospadias

3.434

87,94

0

0,00

400

10,24

71

1,82

3.905

Onfalocele

117

46,80

0

0,00

83

33,20

50

20,00

250

Gastrosquisis

114

91,94

0

0,00

9

7,26

1

0,81

124

Reducción de extremidades

751

50,13

3

0,20

484

32,31

260

17,36

1.498

Defecto de la pared corporal (d)

7

18,42

0

0,00

31

81,58

0

0,00

38

Agenesia renal bilateral

47

53,41

0

0,00

37

42,05

4

4,55

88

2. Evolución secular por tipo de presentación clínica

El conjunto de alteraciones del desarrollo que se producen durante el período de formación de los primordios de todos los órganos son las más graves, y también las que más se presentan en patrones afectando a múltiples órganos. Unos resultados que son lógicos porque –como se indica en el Cuadro 3– ocurren cuando el embrión es una unidad de desarrollo en la que se está produciendo la diferenciación de los campos de desarrollo de los primordios de todas las estructuras corporales. Una diferenciación que se realiza durante las cuatro primeras semanas del embarazo, es decir, desde la fecundación (que son seis semanas contando desde el primer día de la última regla), un período que se denomina blástogénesis.

Cuadro 3. Períodos morfogenéticos y tipos de alteraciones del desarrollo
que se producen en cada uno de ellos

Blastogénesis: Se denomina así al período correspondiente a los 28 primeros días desde la formación del zigoto. Durante este período se produce la diferenciación de los primordios de todos los órganos del futuro niño, por lo que se considera que todo el embrión es una unidad de desarrollo morfogénico: el campo (unidad) de desarrollo primario (Primary developmental field).

Las alteraciones del desarrollo que se producen en este período, son malformaciones muy graves, frecuentemente letales, afectan a la línea media embrionaria, y suelen afectar a muchos órganos.

Organogénesis: Este período abarca las cuatro semanas siguientes (de la 5.ª a la 8.ª, ambas inclusive). Durante este tiempo se desarrollan los primordios de los diferentes órganos. Así, al final de la 8.ª semana del desarrollo termina la morfogénesis (y, por tanto, el período embrionario) y comienza el período fetal.

Las malformaciones que se producen durante la organogénesis, suelen ser proporcionalmente menos graves y letales que en la blastogénesis, y con más frecuencia afectan a un solo órgano o sistema.

Fenogénesis: Corresponde al período fetal. Durante este largo período (30 semanas), se desarrolla la histogénesis, la maduración de los diferentes órganos y la adquisición de sus funciones. En términos generales, y excluyendo las alteraciones del crecimiento (tanto del feto como de diferentes órganos y tejidos), suelen ser alteraciones histológicas y funcionales, y a ellas se añaden algunas deformaciones y disrupciones.

En el Comentario Editorial de este número del Boletín se muestra, en una forma magistral, un ejemplo de la complejidad regulatoria del desarrollo del sistema nervioso en este período. En consecuencia, las malformaciones que se producen durante este período inicial del desarrollo (blastogénesis) son las que mejor se detectan mediante el diagnóstico prenatal ecográfico, por lo que son la que más fácilmente serán objeto de una IVE.

De hecho, en la Gráfica 2 se aprecia la tendencia decreciente a lo largo del tiempo de la frecuencia de los defectos blastogénicos, aunque con mayor intensidad desde el año 1995, momento en el que su frecuencia era de 20,83 por cada 10.000 nacimientos, mientras que en el año 2010 es de 8,73 por 10.000.

Gráfica 2. Distribución anual de la frecuencia de recién nacidos con algún defecto blastogénico

art_05_Grafico_02.ai

3. Análisis etiológico

En la Tabla 3 se muestra la distribución de los 39.434 recién nacidos con defectos congénitos, según las diferentes categorías de causas (Cuadro 4). Es importante aclarar que no todos los casos en los que se conoce la causa son síndromes, ya que hay malformaciones aisladas causadas por mutaciones dominantes o recesivas como, por ejemplo, los diferentes tipos de sindactilias, ectrodactilias o algunos tipos de microcefalia, entre otras. En esta misma tabla se muestra también el grupo considerado de causa desconocida, que representa el 57,90% del total.

No obstante, si en este grupo incluimos los de causa multifactorial el porcentaje asciende al 78,18%, muy similar al del año 2009, que era de 78,21%, mostrando pocas variaciones con respecto a los datos obtenidos en los últimos años. Esta similitud se entiende considerando los siguientes aspectos: primero, porque las causas más frecuentes de los defectos congénitos son las alteraciones cromosómicas que, a su vez, son las que más contribuyen a las IVEs (sobre todo las alteraciones numéricas); segundo, porque el incremento en la identificación de alteraciones estructurales que hoy se detectan con las nuevas tecnologías de citogenética molecular, son aún tan poco frecuentes (posiblemente porque no siempre es posible utilizar algunas de esas técnicas), que no llegan a compensar el descenso motivado por las IVEs; tercero, porque los síndromes con malformaciones causados por alteraciones génicas que se identifican al nacimiento, tienen frecuencias muy bajas (menores de 0,3 por 10.000), como se aprecia en las Tablas 4-7.

Tabla 3. Distribución etiológica de los recién nacidos con defectos congénitos identificados
durante los tres primeros días de vida

Período 1980-2010

Causas

N.º

%

(*) Un recién nacido tiene Embriofetopatía por diabetes materna y por exposición prenatal a Carbamazepina.

GENÉTICA

Autosómica dominante

2.118

5,37

Autosómica recesiva

707

1,79

Gen contiguo-microdeleción

103

0,26

Sínd. Secuencias repetitivas de ADN

19

0,05

Otras etiologías génicas

1.657

4,20

Cromosómica

3.468

8,79

Total de causa genética

8.072

20,47

AMBIENTAL

Alcohol

45

0,11

Diabetes

67*

0,17

Infecciones

34

0,09

Medicamentos

69*

0,17

Otros factores ambientales

318

0,81

Total de causa ambiental

532*

1,35

MULTIFACTORIAL

7.998

20,28

CAUSA DESCONOCIDA

22.832

57,90

GRAN TOTAL

39.434

100

Cuadro 4. Grupos de causas conocidas

Génica: Incluye varios tipos de síndromes cuya causa es debida a alteraciones genéticas:

1. Los que se deben a mutaciones de un solo gen (autosómicos dominantes, autosómicos recesivos, y ligados al cromosoma X).

2. Los que se consideran genéticos pero no se ha definido el modelo de herencia.

3. Los debidos a alteraciones mayores del genoma, que no son visibles en estudios citogenéticos de alta resolución y requieren técnicas moleculares (secuencias repetitivas de ADN, de genes contiguos-microdeleción, alteración del imprinting, y disomía uniparental).

Cromosómica: Incluye todos los síndromes producidos por cualquier tipo de alteración de los cromosomas, sea en el número o en su estructura, siempre que se puedan detectar por técnicas citogenéticas.

Ambiental (Embriofetopatías): Incluye los defectos congénitos producidos por factores ambientales que llegan al embrión y feto a través de la madre, y alteran su desarrollo. Se les ha llamado también "síndromes ambientales", pero en este contexto la palabra "síndrome" no es correcta (ver Cuadro 2).

Multifactorial: Generalmente se refiere a malformaciones, o defectos, de presentación aislada (espina bífida, luxación de cadera, cardiopatía congénita…), que se producen por interacción entre una serie de genes y diversos factores ambientales.

Causa desconocida: En la actualidad, hasta un 55-60% de los recién nacidos con defectos congénitos no se pueden encuadrar en alguno de los apartados anteriores, por lo que se consideran de causa desconocida. Sin embargo, dentro de este grupo de niños se pueden distinguir dos subgrupos:

1. Niños con defectos congénitos que muestran tanta semejanza en sus manifestaciones clínicas, que permite su reconocimiento dentro del grupo, por lo que se les ha considerado como síndromes clínicos, aunque se desconoce su causa.

2. Niños con defectos congénitos que son diferentes entre ellos, y en los que no se ha reconocido la causa o un tipo de manifestación clínica homogénea.

3. Niños con defectos congénitos aislados, cuya causa se desconoce.

No obstante, es seguro que todos los niños incluidos en este apartado, se han producido por alguna de las causas expuestas en este Cuadro, aunque no se haya podido identificar, posiblemente porque aún no se dispone de las técnicas necesarias. De ahí la importancia de la investigación sobre estos grupos.

Tabla 4. Síndromes autosómicos dominantes por 10.000 RN (1980-2010)

Localización cromosómica del gen (OMIM)

N.º

Por 10.000

T: Tipo

*: Herencia autosómica de tipo no determinado.

Aase

19q13.2

1

0,004

Acondrogénesis tipo II

12q13.11-q13.2

3

0,011

Acondroplasia

4p16.3

60

0,227

Acrocéfalo-sindactilia dominante de tipo no determinado

1

0,004

Adams-Oliver

15

0,057

Afalangia, sindactilia, metatarsiano extra, estatura corta, microcef., inteligencia en el límite (descrito por Martínez-Frías)

1

0,004

Agenesia-displasia urogenital

10q11.2; 22q13.31

1

0,004

Albinoidismo

1

0,004

Aniridia

11p13

1

0,004

Aniridia-plus

1

0,004

Apert

10q26

20

0,076

Apert con mutación en gen FGFR2

10q26

1

0,004

Artrogriposis múltiple distal tipo II-A (Síndrome de Gordon-camptodactilia, paladar hendido y pie zambo)

5

0,019

Atelosteogénesis tipo I

I:3p14.3

1

0,004

Beals

5q23-q31

5

0,019

Blefarofimosis, blefaroptosis y epicantus

T-1:3q23

5

0,019

Branquio-óculo-facial

6p24

1

0,004

Branquio-oto displasia

1:—; 2:1q31; 3:14q23

1

0,004

Branquio-oto-renal

1:8q13.3; 2:19q13.3

1

0,004

Braquidactilia tipo A-1

2q33-q35; 5p13.3-p13.2

2

0,008

Braquidactilia tipo B

1:9q22; 2:17q22

3

0,011

Braquidactilia tipo C

20q11.2

5

0,019

Cardio-facio-cutáneo (CFC)

7q34; 12p12.1; 15q21; 19p13.3

1

0,004

Crouzon

10q26

25

0,094

Deficiencia de adenosina deaminasa (ADA)

20q13.11

1

0,004

Descrito por Majewski (ectrodactilia + aplasia de tibia)

1:1q42.2-q43; 2:6q14.1; 3:17p13.3-p13.1

1

0,004

Discondrosteosis de Leri-Weill

Ypter-p11.2; Xpter-p22.32

1

0,004

Disostosis cleido-craneal

6p21

12

0,045

Disostosis espóndilo-costal

2

0,008

Displasia de Kniest

12q13.11-q13.2

1

0,004

Displasia espóndilo-epifisaria dominante

12q13.11-q13.2

3

0,011

Displasia frontonasal con displasia ectodérmica, autosómico dominante

1

0,004

Displasia tanatofórica de tipo no determinado

4p16.3

8

0,030

Displasia tanatofórica tipo I con mutación K650E (correspondiente a displasia tanatofórica tipo II)

4p16.3

1

0,004

Displasia tanatofórica tipo I con mutación R248C

4p16.3

1

0,004

Displasia tanatofórica tipo I sin estudio molecular

4p16.3

10

0,038

Displasia tanatofórica tipo II sin estudio molecular

4p16.3

4

0,015

Ectrodactilia + alteraciones ectodérmicas, de tipo no determinado, autosómico dominante

1

0,004

Ectrodactilia-aplasia de peroné/cúbito

1

0,004

EEC tipo 3 con mutación en gen TP63

3q27

1

0,004

EEC tipo no determinado

T-1:7q11.2-q21.3; T-3*:3q27

1

0,004

Enanismo campomélico

17q24.3-q25.1

10

0,038

Enfermedad de Rendu-Osler tipo 2

12q11-q14

1

0,004

Epidermolisis bullosa autosómica dominante de tipo no determinado

3p21.3; 12q13; 17q12-q21; 17q11-qter

1

0,004

Epidermolisis bullosa distrófica tipo Bart (con aplasia de cutis)

13q11-q12

1

0,004

Epidermolisis bullosa simple

T-1:8q24; T-2:12q13; 17q12-q21; 17q11-qter

2

0,008

Epidermolisis bullosa simple tipo II (Koebner)

12q13; 17q12-q21

1

0,004

Eritrodermia ictiosiforme congénita bullosa

12q13; 17q21-q22

1

0,004

Esclerosis tuberosa (Enfermedad de Bourneville)

9q34; 16p13.3

9

0,034

Exostosis múltiples tipo no determinado

T-I:8q24.11-q24.13; T-II:11p12-p11; T-III*:19p

1

0,004

Freeman-Sheldon (Artrogriposis distal DA2A)

17p13.1

3

0,011

Greig

7p13

5

0,019

Hay-Wells

3q27

3

0,011

Hipercalcemia hipocalciúrica benigna familiar

T-I:3q13.3-q21; T-II:19p13.3; T-III:19q13

1

0,004

Holt-Oram

12q24.1

5

0,019

Ictiosis vulgar o simple

1q21

1

0,004

Kabuki

12q12-q14

2

0,008

Kingston

3

0,011

Klein-Waardenburg

2q35

1

0,004

Laurin-Sandrow

14q13

1

0,004

Linfedema hereditario tipo IA (Enfermedad de Milroy)

5q35.3

1

0,004

Mano-pie-genital

7p15-p14.2

1

0,004

Marfan (aracnodactilia)

15q21.1

4

0,015

Microftalmía-catarata

T-1:16p13.3; T-3:-; T-4:22q11.2-q13.1

2

0,008

MMT (Feingold) (microcefalia, fístula traqueoesofágica y alteraciones de manos)

2p24.1

2

0,008

Muenke

4p16.3

1

0,004

Neurofibromatosis de Von Recklinghausen

17q11.2

3

0,011

Noonan

1:12q24.1; 3:12p12.1; 4:2p22-p21; 5:3p25; 6:1p13.2; 7:7q34

5

0,019

Noonan con mutación en gen PTPN11

12p24.1

2

0,008

Osteogénesis imperfecta dominante tipo II A

7q22.1; 17q21.31-q22

3

0,011

Osteogénesis imperfecta dominante tipo no determinado

7q22.1; 17q21.31-q22

4

0,015

Osteogénesis imperfecta tipo I (dominante)

7q22.1; 17q21.31-q22

7

0,026

Paquioniquia

T-1,T-2:12q13; 17q12.q21

1

0,004

Pfeiffer sin estudio molecular

8p11.2-p11.1; 10q26

7

0,026

Poliquistosis renal del adulto

T-I:16p13.3-p13.12; T-II:4q21-q23

3

0,011

Proteus

14q32.32

1

0,004

Pseudoartrosis de clavícula

1

0,004

Pterigium poplíteo

1q32-q41

2

0,008

Saethre-Chotzen

7p21; 10q26

4

0,015

Sorsby

22q12.1-q13.2

1

0,004

Stickler tipo no determinado

T-I:12q13.11-q13.2; T-II:1p21; T-III:6p21.3

3

0,011

Townes-Bröcks

16q12.1

10

0,038

Treacher-Collins

5q32-q33.1

18

0,068

Triada de Currarino

7q36

1

0,004

Van Der Woude

I:1q32-q41; II:1p34

3

0,011

Waardenburg tipo I

2q35

2

0,008

Waardenburg tipo no determinado

I:2q35; IIA:3p14.1-p12.3; IIB:1p21-p13.3; IIC:8p23; IID:8q11; IIE:22q13; III:2q35; IVB:20q13.2-q13.3; IVC:22q13

10

0,038

Total de síndromes autosómicos dominantes

365

1,378

Tabla 5. Síndromes autosómicos recesivos por 10.000 RN (1980-2010)

Localización cromosómica del gen (OMIM)

N.º

Por 10.000

T: Tipo

*: Herencia autosómica de tipo no determinado.

Acidemia metilmalónica

6p21

2

0,008

Acidemia propiónica

3q21-q22; 13q32

1

0,004

Acidosis láctica

2p11.2

1

0,004

Acondrogénesis tipo I-A

14q31-q32

1

0,004

Acrocallosal

7p13

2

0,008

Adrenogenital

6p21.3

46

0,174

Aicardi-Goutieres 4

19p13.13

1

0,004

Albinismo recesivo óculo cutáneo tipo no determinado

T-I:11q14-q21; T-II:15q11.q13;16q24.3; T-III:9p23; T-IV:5p13.3

7

0,026

Anemia de Fanconi tipo no determinado

T-A:16q24.3; T-B:Xp22.2; T-C:9q22.3; T-D1:13q12.3; T-D2:3p25.3; T-E*:6p22-p21; T-F*:11p15; T-G*:9p13; T-I:15q25-q26; T-J:17q22; T-L:2p16.1; T-M:14q21.3; T-N:16p12; T-O:17q22; T-P:16p13

2

0,008

Atresia intestinal tipo Apple-Peel, anomalías oculares y microcefalia

2

0,008

Bartsocas-Papas (Pterigium poplíteo recesivo letal)

1

0,004

Bowen-Conradi

12p13.3

2

0,008

C (trigonocefalia de Opitz)

3q13.13

2

0,008

Carmi (epidermolisis bullosa tipo II + atresia pilórica)

2q31.1; 17q11-qter

4

0,015

Carpenter

6p11

1

0,004

Casamassima

5

0,019

CDG (Defecto congénito de glicosilación) tipo no determinado

1A:16p13.3-p13.2 1B:15q22-qter 1C:1p22.3 1D:3q27 1E:20q13.13 1F:17p13.1-p12 1G:22q13.33 1H:11pter-p15.5 1I:9q22 1J:11q23.3 1K:16p13.3 1L:11q23 1M:9q34.11 1N:3p21.1 1O:1q22 1P:13q14.2 1Q:4q12 2A:14q21 2B:2p13-p12 2C:11p11.2 2D:9p13 2E:16p 2F:6q15

3

0,011

Cerebro-hepato-renal (Zellweger)

1q22; 1p36.2; 1p36.32; 2p15; 6q23-q24; 7q21-q22; 12p13.3; 22q11.21

9

0,034

COFS (cerebro-óculo-facio-esquelético)

I:10q11; *II:19q13.2-q13.3; *IV:19q13.2-q13.3

1

0,004

Condrodisplasia punctata rizomélica recesiva

T-1:6q22-q24; T-2:1q42; T-3*:2q31

4

0,015

Costilla corta-polidactilia descrito por Martínez-Frías

2

0,008

Costilla corta-polidactilia tipo no determinado

4

0,015

De «cartilague-hair hypoplasia» (McKusick)

9p21-p12

1

0,004

De persist. deriv. müllerianos, linfangiectasia, fallo hepático, polidactilia postaxial, anom. renales y craneof.)

2

0,008

Defecto congénito de glicosilación tipo Ij

11q23.3

1

0,004

Dermopatía restrictiva de tipo no determinado Autosómica Recesiva

1

0,004

Descrito por Cumming

2

0,008

Disostosis espondilocostal recesiva de tipo no determinado

I:19q13; II:15q26.1; III:7p22; IV:17p13,2

2

0,008

Disostosis espóndilo-torácica (Jarcho Levin)

T1:19q13

6

0,023

Displasia cifomélica

1

0,004

Displasia ectodérmica recesiva de tipo no determinado

1

0,004

Displasia mesomélica tipo Langer

Ypter-p11.2; Xpter-p22.32

4

0,015

Distrofia cerebro-muscular de Fukuyama

9q31

1

0,004

Dyggve-Melchior-Clausen / Smith-McCort

18q12-q21.1

1

0,004

Ellis Van Creveld

4p16

9

0,034

Enanismo diastrófico

5q32-q33.1

3

0,011

Enfermedad de Gaucher (Glicoesfingolipidosis)

I,II,III:1q21

1

0,004

Enfermedad de Niemann-Pick

A,B:11p15.4-p15.1; C1:18q11-q12; C2:14q24.3

1

0,004

Epidermolisis bullosa distrófica tipo Hallopeau-Siemens

3p21.3; 11q22-q23

1

0,004

Epidermolisis bullosa recesiva tipo no determinado

1q25-q31; 1q32; 2q31.1; 3p21.3; 8q24; 10q24.3; 11q22-q23; 17q11-qter; 17q12-q21; 18q11.2

5

0,019

Epidermolisis bullosa tipo II (de la unión), subtipo no determinado

18q11.2;17q11-qter;1q32;1q25-q31;10q24.3;2q31.1

3

0,011

Epidermolisis bullosa tipo III (distrófica) recesiva, subtipo no determinado

1:3p21.3;11q22-q23: 2:—

4

0,015

Epilepsia dependiente de piridoxina

5q31

1

0,004

Esclerocórnea, hipertelorismo, sindactilia y genitales

1

0,004

Fanconi (Pancitopenia)

16q24.3

2

0,008

Fibrocondrogénesis

11p21

1

0,004

Fibrosis quística (mucoviscidosis)

7q31.2; 19q13.1

7

0,026

Fraser (Criptoftalmos)

4q21.21; 13q13.3

8

0,030

Fraser con mutación en FREM2

13q13.3

1

0,004

Fryns

1

0,004

Gangliosidosis GM1

I,II,III:3p21.33

3

0,011

Glicogenosis tipo II (enfermedad de Pompe)

17q25.2-q25.3

1

0,004

Hidroletalus

11q24.2

1

0,004

Hiperglicinemia no cetónica

16q24; 9p22; 3p21.2-p21.1

2

0,008

Hipofosfatasia

1p36.1-p34

3

0,011

Hipoplasia pontocerebelosa tipo I

14q32

4

0,015

Hipoplasia pulmonar primaria autosómica recesiva

1

0,004

Hipoquinesia inespecífica autosómica recesiva

4p16.2; 11p11.2-p11.1

6

0,023

Histiocitosis recesiva (Enfermedad de Letterer-Siwe)

1

0,004

Ictiosis eritrodérmica no bullosa autosómica recesiva

I:14q11.2; 17p13.1

3

0,011

Ictiosis lamelar (bebé colodión) con herencia AR

14q11.2

8

0,030

Ictiosis recesiva de tipo no determinado

I:14q11.2; II:2q34; III:19p13.12; IV:14q11.2;17p13.1;10q23.31; V:17p13.2-p13.1

3

0,011

Ictiosis tipo feto arlequín

2q34

1

0,004

Jeune

15q13

9

0,034

Johanson-Blizzard

15q15-q21.1

1

0,004

Joubert-Boltshauser

I:9q34.3; II:11p12-q13.3;11q13; III:6q23.3; IV:2q13; V:12q21.32; VI:8q21.13-q22.1; VII:16q12.2; VIII:3q11.2; IX:4p15.3

1

0,004

Kartagener

9p21-p13

2

0,008

Kaufman-McKusick - Hidrometrocolpos - polidactilia

20p12

1

0,004

Larsen (autosómico recesivo)

1

0,004

Leprechaunismo

19p13.2

2

0,008

Martínez-Frías (fístula traqueoesofágica, anom. gastrointestinales, hipospadias y retraso crecimiento intrauterino)

6q22.1

2

0,008

Meckel-Gruber

T-1:17q23; T-2*:11q13; T-3*:8q21.13-q22.1; T-4:12q21.3; T-5:16q12.2; T-6:4p15.3; T-7:3q22

17

0,064

Miopatía centrotubular

1

0,004

Miopatía nemalínica autosómica recesiva

2q22

2

0,008

Miopatía por desproporción de fibras autosómica recesiva

1q42.1

2

0,008

Mucolipidosis tipo II (Enfermedad de Leroy)

12q23.3

1

0,004

Mucopolisacaridosis tipo IH (Hurler)

4p16.3

2

0,008

Mulibrey

17q22-q23

1

0,004

Netherton

5q32

1

0,004

Neu-Laxova

2

0,008

Oberklaid-Danks

3q13.13

1

0,004

Oro-facio-digital tipo II (Möhr)

5

0,019

Osteogénesis imperfecta tipo II B Autosómica Recesiva

3p22

2

0,008

Peters-Plus

13q12.3

3

0,011

Pierson

3p21

1

0,004

Poliquistosis renal infantil

6p21.1-p12

29

0,110

Ritscher-Schinzel

1

0,004

Robinow autosómico recesivo

9q22

2

0,008

Rogers (atresia de esófago+anoftalmía)

3q26.3-q27

1

0,004

Saldino-Noonan

2

0,008

Schwartz-Jampel

1p36.1

1

0,004

Shwachman

7q11

1

0,004

Smith-Lemli-Opitz

11q12-q13

13

0,049

Stüve-Wiedemann

5p13.1

2

0,008

Trombocitopenia con aplasia radial (TAR)

1q21.1

6

0,023

Walker-Warburg

1A:9q34.1; 2A:14q24.3; 3A:1p34.1; 4A:9q31-q33; 5A:19q13.3; 6A:22q12.3-q13.1

9

0,034

Warburg-Micro

2q21.3

1

0,004

Werdnig-Hoffmann autosómico recesivo

5q12.2-q13.3

4

0,015

Total de síndromes autosómicos recesivos

344

1,299

Tabla 6. Síndromes con otras etiologías génicas (*) por 10.000 RN (1980-2010)

Localización cromosómica del gen (OMIM)

N.º

Por 10.000

T: Tipo

*: Herencia ligada al cromosoma X, Síndromes de secuencias repetitivas de ADN y Causa Génica de tipo no determinado.

Aarskog

Xp11.21

1

0,004

Acrocéfalo-sindactilia de tipo no determinado

10

0,038

Aicardi

Xp22

4

0,015

Albinismo tipo no determinado

7

0,026

Artrogriposis múltiple distal

I:9p13.2-p13.1; II:9p13.2-p13.1,11p15.5,17p13.1

5

0,019

Asociación Phaces (Síndrome de Pascual-Castroviejo)

2

0,008

Atrofia muscular espinal

1

0,004

Brachmann-De Lange

I:5p13.1; II:Xp11.22-p11.21; III:10q25

22

0,083

Cayler con región 22q11.2 no estudiada

22q11.2

7

0,026

Cayler sin microdeleción en región 22q11.2

1

0,004

Coffin-Siris

1

0,004

Condrodisplasia de tipo no determinado

80

0,302

Condrodisplasia punctata con calcificaciones intravasculares ligado a X recesivo

1

0,004

Condrodisplasia punctata ligada a X recesiva

Xp22.3

1

0,004

Condrodisplasia punctata tipo no determinado

3

0,011

Condrodistrofia punteada 2 ligada a X dominante (S. de Conradi-Hünermann)

Xp11.23-p11.22

4

0,015

Cutis laxa tipo no determinado

I:11q13; 14q32.1; IIA:12q24.3; IIB:17q35.3; 3:7q11.2; 14q32.1

1

0,004

Defecto del tubo neural ligado a X recesivo

2

0,008

Defecto en la cadena respiratoria mitocondrial

1

0,004

Defectos severos de miembros y alteraciones de la segmentación

4

0,015

Déficit de proteina C

2q13-q14

1

0,004

Desmons (eritroqueratoderma ictiosiforme atípico con sordera) tipo no determinado

1

0,004

Desorganización

1

0,004

Disostosis acrofacial tipo no determinado

2

0,008

Disostosis frontonasal acromélica

1

0,004

Displasia craneotelenfálica

1

0,004

Displasia ectodérmica hipohidrótica ligada a X recesiva

Xq12-q13.1

2

0,008

Displasia ectodérmica tipo no determinado

4

0,015

Displasia espóndilo-epifisaria de tipo no determinado

3

0,011

Displasia espóndilo-epi-metafisaria de tipo no determinado

2

0,008

Displasia metatrópica de tipo no determinado

1

0,004

Distrofia miotónica congénita (Steinert)

19q13.2-q13.3

19

0,072

Distrofia muscular de tipo no determinado

4

0,015

Ehlers-Danlos tipo no determinado

I:17q21.31-q22;9q34.2; q34.3;2q31; II:9q34.2-q34.3; III:6p21.3;2q31; IV:2q31; V:—; VI:1p36.3-p36.2; VII:5q23-17q21.31-q22;7q22.1; VIII:12p13

1

0,004

Enanismo de las clavículas en manillar (Kozlowski)

1

0,004

Enanismo mesomélico de tipo no determinado

2

0,008

Enfermedad de depósito lipídico de tipo no determinado

1

0,004

Epidermolisis bullosa de tipo no determinado

11

0,042

Epidermolisis bullosa tipo III (distrófica) (modo de herencia no determinado), subtipo no determinado

3p21.3; 11q22-q23

1

0,004

FG

1:Xq13; 2:Xq28; 3,5:Xp22.3; 4:Xp11.4

1

0,004

Gollop

1

0,004

Goltz

Xp11.23

4

0,015

Hallermann-Streiff

6q21-q23.2

2

0,008

Ictiosis de tipo no determinado (modo de herencia no determinado)

10

0,038

Ictiosis eritrodérmica de tipo no determinado

1

0,004

Ictiosis eritrodérmica no bullosa con herencia no determinada

1

0,004

Ictiosis lamelar (bebé colodión) con modo de herencia no determinado

16

0,060

Incontinencia pigmentaria

Xq28

12

0,045

Insensibilidad parcial a los andrógenos

Xq11.q12

1

0,004

Klippel-Trenaunay-Weber

8q22.3

19

0,072

Larsen (modo de herencia no determinado)

2:3p14.3

5

0,019

Melanosis neurocutánea

1

0,004

Miopatía miotubular

1:Xq28; 2:19p13.2,12q21,3p25.3; 3:2q14

1

0,004

Miopático no definido

4

0,015

Nager

9q32

2

0,008

Óculo-cerebro-renal (Lowe)

Xq26.1

2

0,008

Opitz-GBBB

22q11.2; Xp22

5

0,019

Oro-facio-digital I

Xp22.3-p22.2

3

0,011

Oro-facio-digital tipo no determinado

1

0,004

Osteogénesis imperfecta de tipo no determinado con mutación GLY1046SER

17q21.31-q22

1

0,004

Osteogénesis imperfecta no letal de tipo no determinado

7q22.1; 17q21.31-q22

12

0,045

Osteogénesis imperfecta tipo II (modo de herencia no determinado)

7q22.1; 17q21.31-q22; 3p22

19

0,072

Osteogénesis imperfecta tipo III (modo de herencia no determinado)

7q22.1; 17q21.31-q22

2

0,008

Osteogénesis imperfecta tipo no determinado

1p34; 3p22; 3p24.1-p22; 4q21.3; 7q22.1; 15q21-q22; 17q21.31-q22

10

0,038

Oto-palato-digital tipo I

Xq28

1

0,004

Parkes-Weber

5q13.3

1

0,004

Pfeiffer-Kapferer

1

0,004

Pseudohermafroditismo masculino por resistencia periférica a los andrógenos

1

0,004

Pterigium múltiple letal

2q33-q34,2q24-q32

2

0,008

Pterigium múltiple no letal

1:2q33-q34

1

0,004

Pulgar aducto (modo de herencia no determinado)

1

0,004

Robinow (modo de herencia no determinado)

1:-; 2:9q22

1

0,004

Silver-Russell

7p11.2; 11p15.5

1

0,004

Simpson-Golabi-Behmel

T-1:Xq26; T-2:Xp22; Xp22.3-p22.2

2

0,008

Variante de síndrome de Adams-Oliver

1

0,004

VATER+Hidrocefalia

10q23.31

1

0,004

Total de síndromes con otras etiologías génicas

367

1,386

Tabla 7. Síndromes de gen contiguo-microdeleción, disomía uniparental o imprinting genómico
por 10.000 RN (1980-2010)

Localización cromosómica del gen (OMIM)

Con estudio molecular

N.º

Por 10.000

T: Tipo

*: Total de casos (incluye los grupos siguientes)

**: 20 casos estudiados con Sonda D22S75; 1 caso estudiado con Sonda D22S75 y D22S944; 1 caso estudiado con Sonda D22S75 y TUPLE1; 1 caso estudiado con Sonda TUPLE1; 3 casos sin especificar el tipo de sonda empleada.

Síndrome de Wiedemann-Beckwith (Total)

10

38*

0,144

– Sin estudio molecular

11p15.5

0

28

0,106

– Con hipometilación del dominio KvDMR

11p15

3

3

0,011

– Por hipometilación anormal en la región del centro de imprinting centromérico (IC2)

11p15.5

3

3

0,011

– Con disomía uniparental (Hipometilación del dominio KvDMR e Hipermetilación del dominio H19DMR)

11p15.5

1

1

0,004

– Con estudio molecular normal

11p15.5

1

1

0,004

– Por hipometilación en centro de imprinting centromérico (IC2) e hipermetilación en centro de imprinting Telomérico (IC1)

11p15.5

1

1

0,004

– Por metilación aberrante del gen LIT (RCNQ10T1)

11p15.5

1

1

0,004

Espectro velo-cardio-facial (Total)

29

32*

0,121

– Con microdeleción en región 22q11.2

22q11.2

25

25**

0,094

– Con estudio de la microdeleción negativo

4

4

0,015

– Sin estudio de la microdeleción

0

3

0,011

Síndrome de Prader-Willi (Total)

16

16*

0,060

– Por microdeleción 15q

15q11-q13; 15q12

13

13

0,049

– Con estudio molecular positivo, tipo no determinado

15q11-q13; 15q12

1

1

0,004

– Por disomía uniparental del cromosoma 15

15q11-q13; 15q12

1

1

0,004

– Sin microdeleción en la región 15q11-q13

15q11-q13; 15q12

1

1

0,004

Síndrome de Rubinstein-Taybi (Total)

2

14*

0,053

– Síndrome de Rubinstein-Taybi

16p13.3; 22q13.2

1

13

0,049

– Con microdeleción del gen CREBBP

16p13.3

1

1

0,004

Síndrome de Miller-Dieker

17p13.3

5

5

0,019

Síndrome de Werdnig-Hoffmann con mutación o deleción en 5q

5q12.2-q13.3

3

3

0,011

Síndrome de Williams con microdeleción 7q

7q11.23

2

2

0,008

Deleción del gen RPH3AL y LIS1

17p13.3

1

1

0,004

Síndrome de Cayler con microdeleción en región 22q11.2

22q11

1

1

0,004

Síndrome trico-rino-falángico tipo II (Langer-Giedion)

8q24.11-q24.13

0

1

0,004

Total de síndromes de gen contiguo-microdeleción, disomía uniparental
o imprinting genómico

69

113

0,427

En la Gráfica 3 se distribuye el total de los 4.943 casos en los que se diagnosticó algún síndrome, distribuidos por el tipo de etiología. Como se puede apreciar, las alteraciones cromosómicas de cualquier tipo, representan el 70,16% del total de niños con síndromes. Le siguen, aunque muy de lejos, los síndromes de causa mendeliana (dominantes y recesivos) que representan el 7,53% y el 6,94% del total, respectivamente. Sin embargo, los datos del año 2010 deben considerarse como provisionales porque algunos de los niños con defectos nacidos en ese año, siguen pendientes de ciertos estudios para llegar al diagnóstico definitivo, como se aprecia en la gráfica siguiente.

Gráfica 3. Distribución de los recién nacidos diagnosticados con síndromes según su etiología (N = 4.943 casos)

art_05_Grafico_03.ai

Gráfica 4. Distribución de los recién nacidos diagnosticados con síndromes según su etiología

art_05_Grafico_04.ai

En la Gráfica 4 se muestran dos figuras con la misma estructura de la Gráfica 3, pero incluyendo los datos de los años 2009 (Gráfica 4a) y 2010 (Gráfica 4b). Así, comparando la Gráfica 4a, con la que se mostró en el Boletín del pasado año en relación con los datos de 2009 9, se observa que existen pequeñas diferencias; por ejemplo, los síndromes autosómicos dominantes y recesivos representaban cada uno el 6,78% del total en el año 2009, y en este Boletín representan el 7,91% y 7,03%, respectivamente. Las variaciones en la distribución se deben a que el total de casos con causa conocida de la Gráfica 4a (correspondiente al 2009 9) eran 118, mientras que en 2010 se ha realizado sobre 128 casos que han podido ser diagnosticados de diversos síndromes.

Los motivos de esas variaciones son las mismas que se comentan en el apartado de Población estudiada de la sección de Material, pero se pueden resumir en dos: a) Que durante este año se han identificado genes que causan alguno de los síndromes de los que no se conocía su causa como, por ejemplo, el síndrome de Kabuki, que se ha descubierto que es producido por la mutación dominante del gen MLL2 10-11 localizado en 12q12-q14 (OMIM:147920), por lo que ha cambiado su codificación en el registro del ECEMC. b) Que se han finalizado los estudios de otros niños que han permitido llegar al diagnóstico de un síndrome determinado. Por ello, ya se ha comentado antes que los datos de la Gráfica 4b correspondiente al año 2010, son aún provisionales.

Gráfica 5. Distribución quinquenal de los síndromes autosómicos dominantes en el ECEMC

art_05_Grafico_05.ai

En la Gráfica 5, se representan las tendencias a lo largo del tiempo (en grupos de años) del total de síndromes debidos a genes autosómicos dominantes, junto con otras dos líneas que corresponden a los casos con dichos síndromes que tenían antecedentes familiares, y los que no tenían antecedentes familiares del síndrome. Como se aprecia en la línea correspondiente al total de casos de estas tres gráficas, se sigue manteniendo la tendencia de descenso de la frecuencia (que es estadísticamente significativa). Esto es reflejo del incremento de las posibilidades diagnósticas y su utilización y generalización del diagnóstico prenatal seguido por la IVE de una cierta proporción de embarazos afectados. Sin embargo, en algunos tipos de síndromes, se observa un ligero incremento en los últimos años; incremento que podría ser, al menos en parte, debido a la cada vez mayor identificación de síndromes con alteraciones de difícil detección prenatal y, por otra parte, como consecuencia de la influencia de la población inmigrante en los datos globales. Además, se sigue observando que para los síndromes en los que existen familiares afectados, no se produce una tendencia de descenso. Es posible que, al menos para algunos síndromes, tras ser diagnosticados prenatalmente, cuando no son el primer caso de la familia, como estas parejas ya conocen las características del síndrome y sus implicaciones, muchas deciden no interrumpir la gestación, lo que no ocurre en los que se detectan en embarazos sin antecedentes.

En la Gráfica 6 se muestra la distribución de los síndromes autosómicos recesivos, tanto el total de ellos como distribuyéndolos según si los padres son parientes o no. Existe un descenso, que no es significativo para el grupo de casos cuyos padres son parientes, posiblemente por las mismas razones expuestas en relación con los síndromes dominantes, porque en los grupos con alta endogamia ciertos tipos de síndromes son bien conocidos al existir antecedentes previos en el grupo familiar.

Gráfica 6. Distribución quinquenal de los síndromes autosómicos recesivos en el ECEMC

art_05_Grafico_06.ai

Por último, en la Gráfica 7 se distribuye la frecuencia total de niños con embriofetopatias, junto con la distribución específica de las tres más frecuentes: las producidas por alcohol, diabetes mellitus materna y exposición prenatal a ácido valproico. Todas menos la producida por la diabetes crónica materna, muestran una disminución en el tiempo. Esto se debe al mejor control médico que se realiza en las mujeres epilépticas desde antes de buscar el embarazo y durante el mismo, utilizando nuevos tratamientos, minimizando así el riesgo para el embrión y el feto. En el caso del alcohol, el descenso es reflejo del mejor conocimiento de sus efectos sobre el embrión y feto, y de que la única medida preventiva es "No ingerir bebidas alcohólicas durante la gestación y cuando se planea la misma".

En cuanto a la frecuencia de los distintos síndromes, en las Tablas 4 a 10 se muestran distribuidos por etiología, y este año se han hecho dos modificaciones. La primera afecta al orden de inclusión de los síndromes, que se han dispuesto por orden alfabético, en lugar de distribuirlos según su frecuencia en el ECEMC como se venía haciendo. Se ha considerado este cambio porque el orden alfabético facilita la búsqueda de un síndrome determinado. La segunda ha consistido en sustituir la localización génica de los síndromes, por el número que tienen en la base de datos "On-line Mendelian Inheritance in Man" (OMIM) 12.

Gráfica 7. Distribución quinquenal de las embriofetiopatías más frecuentes en el ECEMC

art_05_Grafico_07.ai

En la Tabla 4 se incluyen los síndromes autosómicos dominantes, siendo los cinco más frecuentes los mismos de los años anteriores. En relación con el Boletín del año pasado 9 el total de casos con síndromes dominantes se ha incrementado en 13 casos aunque, por su bajísima frecuencia, la variación de la frecuencia global ha sido muy leve, ya que ha pasado de 1,375 a 1,378 por cada 10.000 nacimientos. Sin embargo, los autosómicos recesivos (Tabla 5) que sólo se han incrementado en 8 nuevos casos, la frecuencia ha disminuido aunque también en forma leve, pasando de 1,312 a 1,299 por cada 10.000 nacimientos, al haber aumentado el total de nacimientos controlados. Ocurre igual en los síndromes que son debidos a otras etiologías génicas (Tabla 6), ya que se han incrementado sólo en 7 casos y la frecuenta ha pasado de 1,406 a 1,386 por 10.000 nacimientos.

La Tabla 7, contiene los casos en los que se ha podido realizar un diagnóstico de síndromes de microdeleción, microduplicación, imprinting o disomía uniparental. El año pasado esta tabla incluía 105 casos, lo que suponía una frecuencia de 0,410 por 10.000. Este año son 113 casos (0,427 por 10.000). Las pequeñas variaciones de los síndromes de esta tabla están relacionadas con la disponibilidad y posibilidad de aplicación de las técnicas moleculares. De hecho, de los 105 casos del año pasado el 56,19% se diagnosticaron con estudio molecular y en los del año 2010, en el 61,06% se realizó el estudio con técnicas moleculares.

La Tabla 8, muestra los síndromes clínicos bien definidos, pero cuya etiología no se conoce. Son, por tanto, de causa desconocida por el momento, pero al constituir entidades clínicamente reconocibles, se diferencian del resto de niños con malformaciones y defectos congénitos de los que tampoco se conocen las causas. Por último, en la Tabla 9 se muestran todas las embriofetopatías. Es de destacar que durante el año 2010, se han diagnosticado sólo 2 casos nuevos, uno producido por diabetes crónica materna y otro por tratamiento con antiepilépticos en politerapia. Diagnosticar en un niño concreto que sus defectos son causados por algún factor ambiental es difícil, ya que hay que descartar las potenciales causas genéticas. Por ello, es posible que algunos casos estén pendientes del diagnóstico. También hay que valorar que, tras ciertas exposiciones a factores de riesgo teratogénico (alcohol, medicamentos, enfermedades maternas), las IVEs son frecuentes. No obstante, no se debe descartar que la mejor información sobre ciertas medidas de prevención esté produciendo una prevención primaria favoreciendo el nacimiento de niños sanos.

La Tabla 10 incluye varios grupos de síndromes por su nombre genérico. Esto es útil porque hay síndromes que clínicamente son iguales o muy parecidos en todos los niños afectados, pero tienen una etiología genética heterogénea, o viceversa (Cuadro 5). Además, porque en las tablas anteriores cada tipo de síndrome se ha incluido según su modo de herencia y, por tanto, en diferentes tablas, lo que dificulta conocer la frecuencia global de los distintos síndromes que se incluyen en cada grupo genérico. Esto es importante, porque los síndromes del mismo grupo, aunque sus causas sean diferentes, presentan problemas clínicos que son muy parecidos, así como una importante discapacidad que, en general, da lugar a una dependencia de por vida. Por otra parte, desde el punto de vista socio-sanitario, los recursos para atender sus necesidades van a ser los mismos, por lo que resulta una información de gran utilidad para los responsables de establecer las medidas y recursos apropiados.

Tabla 8. Síndromes o entidades de etiología desconocida por 10.000 RN (1980-2010)

Localización cromosómica
del gen (OMIM)

N.º

Por 10.000

Artrogriposis múltiple congénita

7

0,026

Artrogriposis múltiple congénita con pterigium

3

0,011

Artrogriposis múltiple congénita por amioplasia

5

0,019

Barber-Say

1

0,004

Cutis marmorata telangiectásica congénita (Síndrome de Van Lohuizen)

7

0,026

DK focomelia

1

0,004

Enanismo de tipo no determinado sin evidencia
de displasia esquelética

8

0,030

Facomatosis pigmento-queratósica con rabdomiosarcoma

1

0,004

FFU («femoral, fibular, ulnar defects»)

16

0,060

FH-UF («femoral hypoplasia - unusual face»)

2

0,008

Fusión esplenogonadal

1

0,004

Hipoquinesia inespecífica de tipo no determinado

7

0,026

Lumbo-costo-vertebral

1

0,004

Macrocefalia-cutis marmorata telangiectásica congénita

1

0,004

Marshall-Smith

1

0,004

Nevus sebáceo de Jadassohn

4

0,015

Piepkorn

1

0,004

Pseudotrisomía 13

1

0,004

Sobrecrecimiento asimétrico de tipo no determinado

4

0,015

Sturge-Weber

4

0,015

Total de síndromes o entidades de etiología desconocida

76

0,287

Tabla 9. Embriofetopatías por 10.000 RN (1980-2010)

N.º

Por 10.000

(*): Un recién nacido tiene Embriofetopatía por diabetes gestacional y por exposición prenatal a carbamazepina.

Bocio congénito por tratamiento antitiroideo

1

0,004

Embriofetopatía por ácido valproico + otro anticonvulsivante

10

0,038

Embriofetopatía por ácido valproico

24

0,091

Embriofetopatía por alcohol y sífilis

1

0,004

Embriofetopatía por alcohol

41

0,155

Embriofetopatía por anticonvulsivantes (politerapia)

8

0,030

Embriofetopatía por carbamazepina

3*

0,011

Embriofetopatía por carbimazol

2

0,008

Embriofetopatía por citomegalovirus

11

0,042

Embriofetopatía por diabetes crónica

52

0,196

Embriofetopatía por diabetes gestacional (?)

15*

0,057

Embriofetopatía por difenilhidantoína

4

0,015

Embriofetopatía por ergotamina

1

0,004

Embriofetopatía por Fenitoína + Fenobarbital (incluye primidona)

6

0,023

Embriofetopatía por fenobarbital y/o primidona

4

0,015

Embriofetopatía por hipertermia

1

0,004

Embriofetopatía por infección connatal de tipo no determinado

4

0,015

Embriofetopatía por litio

1

0,004

Embriofetopatía por mezcla de alcohol, drogas y otros hábitos tóxicos, incluyendo tabaco

3

0,011

Embriofetopatía por rubeola

8

0,030

Embriofetopatía por sífilis (lúes)

6

0,023

Embriofetopatía por toxoplasma

4

0,015

Embriofetopatía por tratamiento antiepiléptico combinado con benzodiazepinas

3

0,011

Embriofetopatía por tratamientos correlativos con ácido valproico y fenobarbital

1

0,004

Embriofetopatía por varicela

1

0,004

Embriofetopatía por yoduros

1

0,004

Fetopatia por lupus

1

0,004

Total de embriofetopatías

216

0,816

Tabla 10. Estimación mínima de la prevalencia global al nacimiento de determinados síndromes
de los que existen varios tipos clínicos y/o etiológicos

N.º

Por 10.000

Acondrogénesis

4

0,015

Acrocéfalo-sindactilia

69

0,261

Albinismos

15

0,057

Artrogriposis múltiple

25

0,094

Atelosteogénesis

1

0,004

Braquidactilia

10

0,038

Cayler

9

0,034

Condrodisplasia punctata

13

0,049

Costilla corta-polidactilia

8

0,030

Defecto congénito de glicosilación

4

0,015

Dermopatía restrictiva

3

0,011

Disostosis espóndilo-costal/torácica

10

0,038

Displasia ectodérmica

7

0,026

Displasia espóndilo-epifisaria

6

0,023

Displasia mesomélica

6

0,023

Distrofias musculares

24

0,091

Enfermedad de depósito lipídico

2

0,008

Epidermolisis bullosa

35

0,132

Exostosis múltiples

1

0,004

Gangliosidosis

3

0,011

Glicogenosis

1

0,004

Hipoplasia pontocerebelosa

4

0,015

Hipoquinesia inespecífica

13

0,049

Ictiosis

44

0,166

Larsen

6

0,023

Miopatía

10

0,038

Mucopolisacaridosis

2

0,008

Oro-facio-digital

9

0,034

Osteogénesis imperfecta

60

0,227

Poliquistosis renal

32

0,121

Prader-Willi

16

0,060

Robinow

3

0,011

Rubinstein-Taybi

14

0,053

Velo-cardio-facial

32

0,121

Waardenburg

12

0,045

Werdnig-Hoffmann

7

0,026

Wiedemann-Beckwith

38

0,144

Cuadro 5. Conceptos de heterogeneidad genética y clínica

Heterogeneidad genética: Cuando un mismo síndrome clínico se produce por diferentes alteraciones génicas. Sin embargo, se pueden diferenciar dos grupos:

1. Aquellos síndromes que siendo clínicamente idénticos su modelo de herencia puede ser diferente [por ejemplo, dominante en unos y recesivo en otros, como ocurre en mutaciones del receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2), que da lugar a síndromes de acrocefalia-sindactilia, con distintos modelos de herencia]. Por tanto, en estos casos, sólo con el diagnóstico clínico puede no ser posible conocer el problema genético, ni su riesgo de transmisión.

2. Aquellos en los que las distintas mutaciones (incluso estando en genes diferentes y localizados en distintos cromosomas), producen un síndrome clínico idéntico y con el mismo modelo de herencia. Un ejemplo es el síndrome de Aicardi-Goutiéres, que está producido por cinco genes diferentes, pero para los que se ha podido demostrar que participan en mecanismos patogénicos similares, cuando no los mismos.

Heterogenidad Clínica: Cuando una misma alteración genética da lugar a síndromes clínicamente distintos (aunque con diferente grado, pudiendo ser muy diferentes o presentar menos diferencias). En la actualidad, son varios los síndromes que cumplen esas condiciones. Por ejemplo, mutaciones en el receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3), dan lugar a distintos tipos de displasias óseas, como acondroplasia, displasia tanatofórica tipo I y II, hipoacondroplasia, y SADDAN (Severa Acondroplasia con retraso del Desarrollo y Acantosis Nigricans).

4. Análisis por sistemas afectados

La distribución de los diferentes tipos de defectos por sistemas orgánicos afectados se muestra, como siempre, en la Tabla 11, y en tres períodos de tiempo. Los distintos sistemas han sido ordenados por frecuencia decreciente según los datos registrados en el período basal (1980-1985). De esta forma se puede determinar su variación a lo largo del tiempo, incluyendo el impacto del diagnóstico prenatal de las distintas alteraciones del desarrollo embrionario-fetal de cada uno.

Tabla 11. Distribución de los recién nacidos con defectos congénitos por sistemas afectados

1980-1985

1986-2009

2010

Sistema/Área(*)

N.º

%

N.º

%

N.º

%

Musculoesquelético

5.183

61,06

15.699

52,30

442

47,53

Sistema nervioso

2.169

25,55

7.721

25,72

221

23,76

Reproductor

1.027

12,10

4.537

15,12

155

16,67

Digestivo

377

4,44

1.734

5,78

55

5,91

Circulatorio

346

4,08

3.666

12,21

145

15,59

Respiratorio

255

3,00

1.260

4,20

50

5,38

Excretor

243

2,86

2.202

7,34

72

7,74

Metabolismo y endocrino

94

1,11

527

1,76

14

1,51

Total R.N. con Def. Congénitos*

8.488*

100

30.016*

100

930*

100

*: Los totales no corresponden a la suma de RN por áreas dentro de cada período de tiempo, ya que un mismo RN puede tener varias áreas afectadas.

Al incluir en la Tabla 11 los datos del año 2010, en general las tendencias no cambian con respecto a lo observado con anterioridad, pero se hacen más claras, con una sola excepción, el grupo Metabolismo y endocrino. El año anterior este grupo mostraba una tendencia creciente aunque ligera 9, mientras que en este año 2010, la frecuencia es levemente inferior a la del período 1986-2009. No obstante, cabe la posibilidad de que al ser el grupo más pequeño en número de casos, las oscilaciones se deban a las diferencias de los tamaños de las muestras. Esas variaciones también pueden estar influidas por: a) el incremento de las posibilidades diagnósticas, que permiten identificar enfermedades metabólicas y alteraciones de órganos internos, que antes no era posible; b) que en el ECEMC, por su larga experiencia, han aumentado las posibilidades diagnósticas y, también, debido a la aplicación de las nuevas tecnologías, y el seguimiento de algunos casos; c) que al aumentar la capacidad tecnológica y su generalización en el diagnóstico prenatal, ciertas alteraciones del desarrollo que antes no se identificaban, al detectarse se incorporan a la posibilidad de que se realice una IVE, lo que se traduce en la disminución de su frecuencia al nacimiento.

5. Análisis por diferentes grupos étnicos de nuestro país

Como se viene haciendo en los últimos años, en este apartado se incluyen datos sobre los nacimientos de niños con defectos congénitos de los diferentes grupos étnicos (Cuadro 6) que ya se encuentran registrados en el ECEMC. En el Boletín del año 2009 13 se mostró que los diversos grupos étnicos difieren significativamente en las frecuencias de distintos tipos de malformaciones. Por ello, es necesario incluir estos grupos en análisis separados, primero para conocer la proporción de nacimientos de cada grupo y, sobre todo, para detectar las malformaciones y defectos congénitos para los que cada grupo tiene más frecuencia. Un conocimiento que es de enorme importancia porque indica no sólo las necesidades socio-sanitarias que van a requerir, sino para incidir en la difusión de las medidas preventivas que hoy conocemos, para que lleguen en forma adecuada a estas poblaciones.

Cuadro 6. Razones por las que usamos el término "Grupo Étnico" en lugar de "Raza"

La palabra raza se utilizaba en Zoología para referirse a los grupos en los que se subdividen las especies (subespecies).

En los seres humanos se empleó para diferenciar caracteres biológicos visibles, como color de la piel y variaciones morfométricas e, incluso, la propia identidad, aunque luego se fue ampliando para tratar de incluir también los genes.

Aunque a lo largo del tiempo ha habido grandes discusiones entre antropólogos, biólogos, genetistas, evolucionistas, psicólogos, zoólogos, y otros muchos científicos e intelectuales, no se ha llegado a alcanzar una definición conceptual. Y mucho menos tras la "conceptualización" (perversa) de la palabra raza que quedó patente en los años 40 del siglo pasado y después de la Segunda Guerra Mundial. Es más, ni tras la secuenciación del genoma humano se ha llegado a un acuerdo entre los genetistas moleculares que han discutido este aspecto.

Por todo esto, hemos preferido utilizar el término "grupo étnico", no porque consideremos que sea el más adecuado (también existe controversia en su significado, que para algunos sólo hace referencia a los aspectos culturales), sino porque creemos que puede tener menos connotaciones peyorativas.

En la Gráfica 8, se muestra la distribución de los recién nacidos con defectos congénitos (casos) por el grupo étnico de sus abuelos. Las proporciones son muy similares a las del año pasado, aunque con ligeros cambios en los decimales de los grupos: blancos extranjeros (que pasa de 1,16 a 1,24%), negros (de 1,16 a 1,24%), y, el que más varía, el de otras etnias (de 1,88 a 2,12%), y esto se traduce en una leve disminución de la proporción del grupo de blancos españoles (de 87,84 a 87,25%).

En la Gráfica 9, se realiza la misma distribución pero excluyendo los dos grupos de blancos; de esta forma se aprecia mejor la relación de las alteraciones del desarrollo entre las etnias diferentes de la blanca. Ahora es fácil observar que el grupo con más frecuencia de niños con defectos congénitos sigue siendo el grupo de gitanos, que representa el 38,37%, aunque ha bajado en relación al año anterior que era de 40,47%. Sin embargo, han crecido levemente los grupos de: otras etnias, que ha pasado del 29,09 al 31,05%, el de negros (de 17,95 a 18,24%), y muy levemente el de orientales (de 2,09 a 2,10%).

No vamos a insistir más en el análisis de estos grupos, porque se ha realizado un trabajo más extenso que se incluye en otro capítulo de este Boletín 14.

Gráfica 8. Distribución de los niños con defectos congénitos por grupo étnico

art_05_Grafico_08.ai

Gráfica 9. Distribución de los niños con defectos congénito por grupo étnico (excluyendo el blanco)

art_05_Grafico_09.ai

COMENTARIOS

Si hoy día está clara la necesidad de disponer de registros de las diferentes enfermedades raras para conocer sus tipos e investigar sus causas, conocer las frecuencias de las diferentes malformaciones congénitas, de los síndromes con malformaciones y de los que cursan con otros defectos congénitos, no es menos esencial. En primer lugar, porque sus frecuencias en la mayoría de ellos están muy por debajo de la establecida de 5 por cada 10.000 individuos, ya que sus frecuencias se expresan en órdenes de menos de un caso por 100.000 o por millón, de recién nacidos. Además, debido a esas bajísimas frecuencias, no es posible disponer de la experiencia necesaria para su reconocimiento, por lo que no son fáciles de diagnosticar. Segundo, porque suelen producir una gran discapacidad y dependencia de por vida, lo que las hace ser cualitativamente muy importantes. Por último, porque muchas de estas alteraciones del desarrollo embrionario-fetal, son o pueden, ser hereditarias.

No se va a insistir en la importancia que tiene la información que se ofrece en este Boletín, tanto para las autoridades sanitarias de todas las comunidades autónomas, como para las diferentes asociaciones de afectados por distintos tipos de alteraciones congénitas, porque ya se ha comentado en varios de los Boletines anteriores. Sin embargo, es de justicia comentar que el grupo del ECEMC (los médicos que lo forman están distribuidos por todo el país) es el único que tiene la experiencia de incalculable valor, de haber estudiado a más de 40.000 recién nacidos con alteraciones del desarrollo. Una experiencia que se deriva de haber sido pionero en determinar la importancia y necesidad de organizar un registro de niños recién nacidos con alteraciones del desarrollo (que se inició en el año 1976) con un diseño que permitiera la investigación causal, y aplicar esos conocimientos en su práctica clínica.

REFERENCIAS

1. Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER): http://www.enfermedades-raras.org

2. Martínez-Frías ML. Manual Operacional del ECEMC. Ed. Martínez-Frías y Bermejo. Madrid, 2003.

3. Registro del Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER) del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII): https://registroraras.isciii.es

4. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). http://www.ciberer.es/

5. Bermejo E, Martínez-Frías ML. Situación actual en España sobre el diagnóstico etiológico en fetos procedentes de abortos por defectos congénitos. Directrices para un protocolo mínimo. Bol ECEMC Rev Dismor Epidemiol. 2009;V(8):18-23. http://www.ciberer.es/documentos/ECEMC_2009_AF.PDF

6. Martínez-Frías ML, Bermejo E. Análisis clínico de los recién nacidos con defectos congénitos registrados en el ECEMC: Distribución por etiología y por grupos étnicos. Bol ECEMC Rev Dismor Epidemiol. 2008;V(7):28-47. http://www.ciberer.es/documentos/ECEMC_2009_AF.PDF

7. Bermejo-Sánchez E, Cuevas L, Grupo Periférico del ECEMC, Martínez-Frías ML. Informe anual de Vigilancia Epidemiológica de anomalías congénitas en España: Datos del período 1980-2010. Bol ECEMC Rev Dismor Epidemiol. 2011;VI(1): 84-121. http://publicaciones.isciii.es

8. ICBDSR (International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research). Annual Report 2010 with data for 2008. Ed. ICBD. Roma, 2011. Acceso: http://www.icbdsr.org/filebank/documents/ar2005/Report2010.pdf

9. Martínez-Frías ML, Bermejo E, Cuevas L, Grupo Periférico del ECEMC. Análisis clínico-epidemiológico de los recién nacidos con defectos congénitos registrados en el ECEMC: Distribución por etiología y por grupos étnicos. Bol ECEMC Rev Dismor Epidemiol. 2010;V(9):20-41. http://www.ciberer.es/documentos/ECEMC_2010_AF.PDF

10. Ng SB, Bigham AW, Buckingham KJ, Hannibal MC, McMillin MJ, Gildersleeve HI, Beck AE, Tabor HK, Cooper GM, Mefford HC, Lee C, Turner EH, Smith JD, Rieder MJ, Yoshiura K, Matsumoto N, Ohta T, Niikawa N, Nickerson DA, Bamshad MJ, Shendure J. Exome sequencing identifies MLL2 mutations as a cause of Kabuki syndrome. Nat Genet. 2010;42(9):790-793.

11. Hannibal MC, Buckingham KJ, Ng SB, Ming JE, Beck AE, McMillin MJ, Gildersleeve HI, Bigham AW, Tabor HK, Mefford HC, Cook J, Yoshiura K, Matsumoto T, Matsumoto N, Miyake N, Tonoki H, Naritomi K, Kaname T, Nagai T, Ohashi H, Kurosawa K, Hou JW, Ohta T, Liang D, Sudo A, Morris CA, Banka S, Black GC, Clayton-Smith J, Nickerson DA, Zackai EH, Shaikh TH, Donnai D, Niikawa N, Shendure J, Bamshad MJ. Spectrum of MLL2 (ALR) mutations in 110 cases of Kabuki syndrome. Am J Med Genet A. 2011;155A(7):1511-1516.

12. OMIM (On-line Mendelian Inheritance in Man): http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim (acceso en Julio de 2011).

13. Martínez-Frías ML, Bermejo E. Análisis clínico de los recién nacidos con defectos congénitos registrados en el ECEMC: Distribución por etiología y por grupos étnicos. Bol ECEMC Rev Dismor Epidemiol. 2009;V(8):24-44. http://www.ciberer.es/documentos/ECEMC_2008_AF.PDF

14. Martínez-Frías ML, Bermejo-Sánchez E. Otros aspectos de vigilancia epidemiológica del ECEMC: Evolución temporal y por Comunidades Autónomas, de los nacimientos de la población inmigrante. 2011;VI(1): 120-130. http://publicaciones.isciii.es

TRASLACIÓN DE INFORMACIÓN CIENTÍFICA PARA LA PREVENCIÓN DE DEFECTOS CONGÉNITOS

1. A través de la colaboración que el grupo del ECEMC mantiene con la comunidad de Castilla y León, ésta ha traducido a seis idiomas (inglés, francés, árabe, ruso, portugués, y rumano) los folletos informativos sobre prevención de defectos congénitos elaborados por el ECEMC que se presentan abajo. Posteriormente, estos folletos fueron reeditados por el Real Patronato sobre Discapacidad (Ministerio de Sanidad y Política Social) para aumentar su difusión. Quienes lo deseen pueden solicitarlos a la dirección que se indica en la página siguiente.

2. El grupo del ECEMC elabora unas Hojas Informativas "PROPOSITUS" sobre síndromes raros o nuevos, factores ambientales de riesgo para el embarazo, y otros aspectos preventivos. Su objetivo es dar a conocer en forma sencilla y clara aspectos importantes de esos temas a los profesionales sanitarios, pero también a las familias de pacientes y a las Asociaciones que lo deseen. Se incluye la lista de los más recientes:

– N.º 25: Síndromes de microdeleción.

http://www.ciberer.es/documentos/guias/11-Propositus%2025-Sind-Microdelecion.pdf

– N.º 26: Prevención primaria de defectos congénitos. ¿Qué medicamentos se pueden utilizar durante el embarazo?

http://www.ciberer.es/documentos/11-Propositus%2026.pdf

– N.º 27: Prevención de defectos congénitos. Tratamiento con psicofármacos durante el embarazo.

http://www.ciberer.es/documentos/guias/11-Propositus-Psicofarmacos-Nº27.pdf

– N.º 28: Prevención primaria de defectos congénitos. ¿Cuáles son los fármacos que se consideran seguros para su uso durante el embarazo?

http://www.ciberer.es/documentos/guias/11-Propositus%20Farmacos%20SEGUROS-F-Nº28.pdf

– N.º 29: Importancia de reconocer los distintos tipos de alteraciones del desarrollo prenatal. Definiciones y tipos de defectos congénitos.

http://www.ciberer.es/documentos/guias/11-Propositus%2029-Tipos%20defectos%20congenitos.pdf

– N.º 30: Prevención de defectos congénitos. Tratamiento de las alteraciones de la función tiroidea durante el embarazo.

http://www.ciberer.es/documentos/guias/11-Propositus-30-Farmacos%20Tiroideos.pdf

– N.º 31: Prevención de defectos congénitos. Retinoides sintéticos y embarazo.

http://www.ciberer.es/documentos/guias/ECEMC-Propositus%2031-Retinoides-11.pdf

– N.º 32: Prevención de defectos congénitos. Tratamientos con antihistamínicos (H1A) durante el embarazo.

http://www.ciberer.es/documentos/guias/ECEMC-Propositus%2032-Farmacos%20H1A-F-11.pdf

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Si desea obtener alguno de los Propositus, y/o folletos, puede hacerlo a través de las siguientes páginas Web: CIBERER, Fundación 1000, o bien solicítelos a:

Dra. M.L. Martínez-Frías

CIAC. Instituto de Salud Carlos III

Avda. Monforte de Lemos, 5

28029, Madrid.

También pueden solicitarse por teléfono o por e-mail, dando la dirección para el envío.

Teléfono: 91 822 24 24

E-mail: mradrada@isciii.es






Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología ISSN: 0210-3893
Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC). Instituto de Salud Carlos III.
Av. Monforte de Lemos, 5. 28029-Madrid (España)
Tfno: (+34) 91 8222424